En bedömning av kognitiv funktion vid Irritable Bowel Syndrome

Denna studie är baserad på hypotesen att störningen av denna hjärna-tarmaxel vid irritabel tarmsyndrom (IBS) är en konsekvens av ökad nedbrytning av tryptofan längs kynureninvägen. Utredarna strävar efter att helt karakterisera denna förmodade metabola abnormitet och bestämma dess inverkan på både gastrointestinala (GI) och centrala nervsystemets (CNS) signalering genom att undersöka förhållandet mellan individuella metaboliter, GI-symtom och kognitiv bearbetning hos IBS-patienter

En ökad nedbrytning av tryptofan längs kynureninvägen har rapporterats vid både depression och IBS (Clarke et al 2009a; Fitzgerald et al 2008; Myint et al 2007). Även om sådana studier har föreslagit en förändring i produktionen av kinolinsyra som en konsekvens av denna störning, återstår de faktiska nivåerna av denna NMDA-receptoragonist att mäta och är väsentliga för den fullständiga karaktäriseringen av störningsvägar. Relevansen av denna strategi bekräftas av studier som har implicerat perifera kinolinsyramått som surrogatmarkör för sjukdomsaktivitet i juvenila idiopatiska inflammatoriska myopatier (Rider et al 2002). Dessutom har det visats att ökande plasmanivåer av denna neurotoxiska metabolit kan påverka CNS-processer (Yan et al 2005) och att en ökad perifer produktion av kynurenin kan öka centrala kinolinsyrakoncentrationer (Raison et al 2009a). En korrelation mellan förändringar i kynureninvägen, GI-störningar och kognitiva resultat återstår att vara fullständigt definierad. I denna studie föreslår utredarna att få en fullständig profil av plasma kynurenin-metaboliter hos IBS-patienter med och utan komorbid depression. Temporell instabilitet i symtomprofilen är ett kännetecken för IBS och utgör ett avsevärt hinder för upptäckt av biomarkörer (Clarke et al 2009b). De preliminära data som genereras här kommer potentiellt att användas som grund för framtida bidragsansökningar som kommer att föreslå en longitudinell studie av dessa förmodade biomarkörkandidater.

BAKGRUND/SIGNIFIKANS

Irritable bowel syndrome (IBS) är en funktionell gastrointestinal störning som står för upp till 20 % av fallen som uppträder på gastroenterologmottagningar i västvärlden med en oförklarlig kvinnlig dominans (Ersryd et al 2007). Även om de typiska symtomen är vanligt förekommande i den allmänna befolkningen, är den buksmärta och störningar i avföringsfunktionen som drabbas av IBS på en skala som positionerar sjukdomen som en av de främsta orsakerna till arbetsfrånvaro och presenteeism i västerländska samhällen. Tydligen är bördan den lägger på den individuella lidande och samhället som helhet betydande och förvärras ytterligare av dess dränering av sjukvårdsresurser (Clarke et al 2009b).

Trots den utbredda prevalensen av sjukdomen är den fortfarande dåligt förstådd och kännetecknas till stor del av bristen på en tillförlitlig validerad biologisk markör. Detta återspeglas i beroendet av symtombaserade diagnostiska kriterier i samband med uteslutningen av andra gastrointestinala störningar (Drossman 2006). Ytterligare komplikationer uppstår i form av den psykiatriska komorbiditet som så ofta observeras bland IBS-populationen (Spiller 2004). Det är kanske föga förvånande då att behandlingsalternativen är otillräckliga och framsteg i vår förståelse av sjukdomen är brådskande för att tillgodose de otillfredsställda medicinska behoven hos dess drabbade.

Tryptofan är en essentiell aminosyra och dess roll som föregångare till många biologiskt aktiva ämnen säkerställer dess betydelse vid övervägandet av en mängd olika sjukdomstillstånd inklusive schizofreni (Barry et al 2009; Schwarcz och Pellicciari 2002), depression (Myint et al 2007) och inflammatorisk tarmsjukdom (Forrest et al 2003). Även om mycket av uppmärksamheten hittills har fokuserat på produktionen av serotonin från tryptofan, förbrukar den ofta förbisedda metaboliska vägen för kynurenin (bilaga figur 1) över 95 % av tillgängligt perifert tryptofan hos däggdjur (Clarke et al 2009a). Det första steget i denna kaskad involverar omvandlingen av tryptofan till kynurenin med rapporter som tyder på att majoriteten av CNS-koncentrationerna av metaboliten hämtas från periferin (Myint et al 2007). Detta är ett viktigt övervägande och validerar användningen av plasmatryptofanmetaboliter i biomarkörstudier. Detta första hastighetsbegränsande steg i den metaboliska kaskaden katalyseras av antingen det allestädes närvarande indolamin-2,3-dioxygenaset (IDO) eller det till stor del leverbaserade tryptofan-2,3-dioxygenaset (TDO). Av avgörande betydelse i samband med stressrelaterade störningar som IBS och depression, kan aktiviteten av båda enzymerna induceras av medel som är stressresponsive-IDO av inflammatoriska mediatorer och TDO av kortikosteroider (Ruddick et al 2006).

När det väl har bildats deltar kynurenin i huvudsak i två viktiga men alternativa metaboliska scenarier - det ena leder till bildandet av den neuroprotektiva kynureninsyran och det andra leder till produktionen av den neurotoxiska kinolinsyran (Ruddick et al 2006). De neuroprotektiva effekterna av kynureninsyra tillskrivs dess kompetitiva blockad av NMDA-receptorn vid glycin-ko-agoniststället. Omvänt har kinolinsyra excitoxiska egenskaper på grund av dess potenta aktivering av NR2A- och NR2B NMDA-receptorsubenheter (Schwarcz och Pellicciari 2002). Uppenbarligen kan eventuell obalans i produktionen av dessa bioaktiva ligander leda till djupgående störningar i CNS glutamatergisk signalering och därmed påverka glutamatdrivna beteenden som inlärning och minne.

De senaste framstegen i studien av IBS har till stor del orsakats av en teoretisk syn på tillståndet som en störning i hjärn-tarmaxeln (Ohman och Simren 2007). Inom denna konstruktion tros nu stressande förolämpningar vara en del av destabiliseringen av normal hjärn-tarmaxelsignalering. Högre hjärncentra är involverade både i bearbetningen av afferenta GI-signaler och kommunikationen av förändringar i en individs känslomässiga tillstånd till mag-tarmkanalen (Mayer 2000a; Mayer 2000b). Det emotionella motoriska systemet, bestående av det limbiska systemet och paralimbiska strukturer såsom mediala prefrontala cortex, amygdala och hypotalamus, är ett sådant centrum. Vikten av dessa strukturer för att upprätthålla normal kognitiv funktion antyder att störningar i hjärn-tarmaxeln kan manifestera sig som kognitiv försämring över ett antal domäner.

Andra bevis stödjer också ett förändrat neuropsykologiskt tillstånd vid IBS. En framväxande mängd forskning pekar på förekomsten av en låggradig inflammation i denna sjukdom (Barbara och Stanghellini 2009; Clarke et al 2009b). Det har nyligen rapporterats att baslinjenivåerna av interleukin-6, det cytokin som mest konsekvent rapporterats vara förhöjda vid IBS (Clarke et al 2009b), är förutsägande för kognitiva symtom på depression vid uppföljning i en longitudinell studie (Gimeno et al 2009) ). Det har också visats att patienter med kroniskt trötthetssyndrom, en störning som också har kopplats till ökade inflammatoriska mediatorer (Raison et al 2009b), har associerade kognitiva brister (Thomas och Smith 2009). Tidigare studier från vårt laboratorium har belyst sambandet mellan den inflammatoriska profilen i IBS och en ökad nedbrytning av tryptofan längs kynureninvägen (Clarke et al 2009a; Fitzgerald et al 2008). Dessutom upplever cancerpatienter som behandlas med cytokinimmunterapi relaterade och ihållande kognitiva förändringar (Capuron et al 2001) och de kognitiva förändringar som åtföljer infektion är också närvarande hos apyretisk sjuka patienter (Capuron et al 1999). Den ökade tryptofannedbrytningen som observerats efter denna immunterapi anses vara en nyckelmediator för de resulterande neuropsykologiska förändringarna (Capuron et al 2002; Raison et al 2009a). Sammantaget tyder dessa studier på att IBS är en sjukdom som har en molekylär signatur (ökad, inflammation och störd tryptofanmetabolism) som tyder på kognitiva underskott.

Men trots avslöjandet av denna molekylära signatur i IBS, den utbredda acceptansen av hjärn-tarmaxelmodellen och den höga psykiatriska komorbiditeten, har en omfattande kognitiv profilering av IBS-patientpopulationen inte utförts. De kognitiva bedömningar som har rapporterats stöder en kognitiv fenotyp i sjukdomen men har hittills fokuserat på sällsynta aspekter av affektiv minnesprestation (Kilkens et al 2005; Kilkens et al 2004) eller verbala IQ-brist (Dancey et al 2009). Dessutom har det, såvitt vi vet, inte gjorts någon studie som korrelerar kognitiv funktion med mekanistiskt orienterade biomarkörer.

Innan fördelarna med en sådan korrelation kan uppnås krävs dock en mer fullständig bedömning av kognitiv dysfunktion vid IBS. Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) är ett datoriserat kognitivt bedömningsprogram som inom sitt ansvarsområde täcker en bred del av kognitiva domäner (Fray och Robbins 1996). Batteriet har validerats i bedömningen av kognitiv dysfunktion över ett brett spektrum av sjukdomstillstånd inklusive psykiatriska störningar som ångest (Kaplan et al 2006) och både unipolära och bipolära humörstörningar (Elliott et al 1996; Sweeney et al 2000). Insikter som erhållits från neuroimaging-studier i IBS som belyser de högre hjärncentra som fungerar onormalt vid syndromet (Mayer et al., 2008) kan användas för att informera det initiala valet av tester som ska tillämpas på IBS-personer. Undersökningar av andra störningar som rapporteras ha en inflammatorisk komponent såsom kronisk trötthetsstörning där bedömningar av fritt återkallande, reaktionstid och vaksamhet i samband med Stroops färg-ordsinterferensuppgift för att mäta distraktion från irrelevanta stimuli har gett intressanta resultat (Thomas och Smith 2009). De specifika utvärderingar av exekutiva funktioner som kan tillämpas inkluderar Stocking of Cambridge Task (SOC) som bedömer en subjekts förmåga att arrangera om en uppsättning bollar i ett specificerat minsta antal drag och minsta tid och den intradimensionella/extradimensionella (ID/ED) uppmärksamheten set shifting-uppgift (anpassad från Wisconcin Card Sorting Test (WCST)) som används för att bedöma en patients förmåga att upprätthålla uppmärksamhet. CANTAB visuella minnesuppgifter som spatial recognition memory task (SRM) och den parade associerade inlärningsuppgiften (PAL) kan användas för att bedöma brister i minnet (Michopoulos et al 2008). Sammantaget är dessa test känsliga för dysfunktion i ett antal olika hjärnregioner (Sweeney et al 2000). Nyligen har de kognitiva bedömningarna som finns tillgängliga i CANTAB-batteriet använts i samband med mått på klinisk insikt för att bedöma sambandet mellan dålig insikt och kognitiv försämring vid schizofreni (Donohoe et al 2009). Detta kan även vara relevant för IBS där en ökad medvetenhet om och oro för kroppsförnimmelser och GI-funktion är väl etablerad (Posserud et al 2009). Det kommer också att vara viktigt att utesluta alternativa förklaringar för eventuella förändringar som observeras inklusive uppgift irrelevanta tankar relaterade till sjukdomen. Få försök har gjorts att koppla sådana fynd till GI-symtom och förmodade biologiska markörkandidater.