Eine Bewertung der kognitiven Funktion beim Reizdarmsyndrom

Diese Studie basiert auf der Hypothese, dass die Störung dieser Gehirn-Darm-Achse beim Reizdarmsyndrom (IBS) eine Folge des verstärkten Abbaus von Tryptophan entlang des Kynurenin-Signalwegs ist. Die Forscher zielen darauf ab, diese mutmaßliche Stoffwechselanomalie vollständig zu charakterisieren und ihre Auswirkungen auf die Signalübertragung sowohl im Magen-Darm-Trakt (GI) als auch im Zentralnervensystem (ZNS) zu bestimmen, indem sie die Beziehung zwischen einzelnen Stoffwechselweg-Metaboliten, GI-Symptomen und kognitiver Verarbeitung bei IBS-Patienten untersuchen

Ein erhöhter Abbau von Tryptophan entlang des Kynurenin-Signalwegs wurde sowohl bei Depressionen als auch bei Reizdarmsyndrom berichtet (Clarke et al. 2009a; Fitzgerald et al. 2008; Myint et al. 2007). Obwohl solche Studien eine Veränderung in der Produktion von Chinolinsäure als Folge dieser Störung nahegelegt haben, müssen die tatsächlichen Konzentrationen dieses NMDA-Rezeptoragonisten noch gemessen werden und sind für die vollständige Charakterisierung der Störung des Signalwegs wesentlich. Die Relevanz dieser Strategie wird durch Studien bestätigt, die Messungen der peripheren Chinolinsäure als Surrogatmarker der Krankheitsaktivität bei juvenilen idiopathischen entzündlichen Myopathien impliziert haben (Rider et al. 2002). Darüber hinaus wurde gezeigt, dass steigende Plasmaspiegel dieses neurotoxischen Metaboliten ZNS-Prozesse beeinflussen können (Yan et al. 2005) und dass eine erhöhte periphere Produktion von Kynurenin die zentralen Chinolinsäurekonzentrationen erhöhen kann (Raison et al. 2009a). Eine Korrelation zwischen Veränderungen im Kynurenin-Weg, GI-Störungen und kognitiven Ergebnissen muss noch vollständig definiert werden. In dieser Studie schlagen die Forscher vor, ein vollständiges Profil der Plasma-Metaboliten des Kynurenin-Wegs bei IBS-Patienten mit und ohne komorbide Depression zu erhalten. Temporäre Instabilität im Symptomprofil ist ein Kennzeichen von IBS und stellt ein erhebliches Hindernis für die Entdeckung von Biomarkern dar (Clarke et al. 2009b). Die hier generierten vorläufigen Daten werden möglicherweise als Grundlage für zukünftige Förderanträge verwendet, die eine Längsschnittstudie dieser mutmaßlichen Biomarkerkandidaten vorschlagen.

HINTERGRUND/BEDEUTUNG

Das Reizdarmsyndrom (IBS) ist eine funktionelle Magen-Darm-Störung, die bis zu 20 % der Fälle ausmacht, die in gastroenterologischen Kliniken in der westlichen Welt mit einer ungeklärten weiblichen Dominanz vorstellig werden (Ersryd et al. 2007). Obwohl die typischen Symptome häufig in der Allgemeinbevölkerung auftreten, sind die Bauchschmerzen und Störungen der Stuhlentleerungsfunktion, die von IBS-Patienten erfahren werden, in einem Ausmaß, das die Störung als eine der Hauptursachen für Arbeitsausfälle und Präsentismus in westlichen Gesellschaften positioniert. Die Belastung, die sie dem einzelnen Betroffenen und der Gesellschaft als Ganzes auferlegt, ist eindeutig erheblich und wird durch die Erschöpfung der Ressourcen des Gesundheitswesens noch verstärkt (Clarke et al. 2009b).

Trotz der weit verbreiteten Prävalenz der Erkrankung ist sie immer noch kaum verstanden und ist weitgehend durch das Fehlen eines zuverlässigen validierten biologischen Markers gekennzeichnet. Dies spiegelt sich in der Abhängigkeit von symptombasierten diagnostischen Kriterien in Verbindung mit dem Ausschluss anderer gastrointestinaler Erkrankungen wider (Drossman 2006). Weitere Komplikationen treten in Form der in der IBS-Population so häufig beobachteten psychiatrischen Komorbidität auf (Spiller 2004). Es ist daher vielleicht nicht überraschend, dass die Behandlungsmöglichkeiten unzureichend sind und Fortschritte in unserem Verständnis der Erkrankung dringend erforderlich sind, um den ungedeckten medizinischen Bedarf der Betroffenen zu decken.

Tryptophan ist eine essentielle Aminosäure und seine Rolle als Vorläufer vieler biologisch aktiver Wirkstoffe sichert seine Bedeutung bei der Betrachtung einer Vielzahl von Krankheitszuständen, einschließlich Schizophrenie (Barry et al. 2009; Schwarcz und Pellicciari 2002), Depression (Myint et al. 2007). und entzündliche Darmerkrankungen (Forrest et al. 2003). Obwohl sich ein Großteil der Aufmerksamkeit bisher auf die Produktion von Serotonin aus Tryptophan konzentriert hat, verbraucht der oft übersehene Kynurenin-Stoffwechselweg (Anhang Abbildung 1) über 95 % des verfügbaren peripheren Tryptophans bei Säugetieren (Clarke et al. 2009a). Der erste Schritt in dieser Kaskade beinhaltet die Umwandlung von Tryptophan in Kynurenin, wobei Berichte darauf hindeuten, dass die Mehrheit der ZNS-Konzentrationen des Metaboliten aus der Peripherie stammt (Myint et al. 2007). Dies ist eine wichtige Überlegung und validiert die Verwendung von Plasma-Tryptophan-Metaboliten in Biomarker-Studien. Dieser erste geschwindigkeitsbestimmende Schritt in der metabolischen Kaskade wird entweder durch die allgegenwärtige Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO) oder die weitgehend hepatische Tryptophan-2,3-Dioxygenase (TDO) katalysiert. Entscheidend im Zusammenhang mit stressbedingten Erkrankungen wie Reizdarmsyndrom und Depression ist, dass die Aktivität beider Enzyme durch Mittel induziert werden kann, die auf Stress reagieren – IDO durch Entzündungsmediatoren und TDO durch Kortikosteroide (Ruddick et al. 2006).

Einmal gebildet, ist Kynurenin im Wesentlichen an zwei wichtigen, aber abwechselnden Stoffwechselszenarien beteiligt – eines führt zur Bildung der neuroprotektiven Kynurensäure und das andere zur Produktion der neurotoxischen Chinolinsäure (Ruddick et al. 2006). Die neuroprotektiven Wirkungen von Kynurensäure werden ihrer kompetitiven Blockade des NMDA-Rezeptors an der Stelle des Glycin-Co-Agonisten zugeschrieben. Umgekehrt hat Chinolinsäure aufgrund ihrer potenten Aktivierung der NR2A- und NR2B-NMDA-Rezeptor-Untereinheiten (Schwarcz und Pellicciari 2002) exzititoxische Eigenschaften. Offensichtlich könnte jedes Ungleichgewicht in der Produktion dieser bioaktiven Liganden zu tiefgreifenden Störungen der glutamatergen Signalübertragung im ZNS führen und somit glutamatgesteuerte Verhaltensweisen wie Lernen und Gedächtnis beeinflussen.

Jüngste Fortschritte in der Erforschung von Reizdarmsyndrom wurden größtenteils durch eine theoretische Sichtweise der Erkrankung als Störung der Gehirn-Darm-Achse erzielt (Ohman und Simren 2007). Innerhalb dieses Konstrukts wird nun angenommen, dass belastende Beleidigungen integraler Bestandteil der Destabilisierung der normalen Gehirn-Darm-Signalübertragung sind. Höhere Gehirnzentren sind sowohl an der Verarbeitung afferenter GI-Signale als auch an der Übermittlung von Veränderungen des emotionalen Zustands einer Person an den Gastrointestinaltrakt beteiligt (Mayer 2000a; Mayer 2000b). Ein solches Zentrum ist das emotional-motorische System, bestehend aus dem limbischen System und paralimbischen Strukturen wie dem medialen präfrontalen Cortex, der Amygdala und dem Hypothalamus. Die Bedeutung dieser Strukturen für die Aufrechterhaltung der normalen kognitiven Funktion impliziert, dass sich Störungen der Gehirn-Darm-Achse als kognitive Beeinträchtigung in einer Reihe von Bereichen manifestieren können.

Andere Beweislinien unterstützen auch einen veränderten neuropsychologischen Zustand bei IBS. Neue Forschungsergebnisse weisen auf das Vorhandensein einer niedriggradigen Entzündung bei dieser Störung hin (Barbara und Stanghellini 2009; Clarke et al. 2009b). Kürzlich wurde berichtet, dass der Interleukin-6-Ausgangswert, das Zytokin, von dem am häufigsten berichtet wird, dass es bei IBS erhöht ist (Clarke et al. 2009b), kognitive Symptome einer Depression bei der Nachsorge in einer Längsschnittstudie vorhersagt (Gimeno et al. 2009 ). Es wurde auch gezeigt, dass Patienten mit chronischem Müdigkeitssyndrom, einer Störung, die ebenfalls mit erhöhten Entzündungsmediatoren in Verbindung gebracht wurde (Raison et al. 2009b), damit verbundene kognitive Defizite aufweisen (Thomas und Smith 2009). Frühere Studien aus unserem Labor haben die Beziehung zwischen dem Entzündungsprofil bei IBS und einem erhöhten Abbau von Tryptophan entlang des Kynurenin-Signalwegs hervorgehoben (Clarke et al. 2009a; Fitzgerald et al. 2008). Darüber hinaus erfahren Krebspatienten, die mit einer Zytokin-Immuntherapie behandelt werden, verwandte und anhaltende kognitive Veränderungen (Capuron et al. 2001) und die kognitiven Veränderungen, die eine Infektion begleiten, sind auch bei apyretisch erkrankten Personen vorhanden (Capuron et al. 1999). Der nach dieser Immuntherapie beobachtete verstärkte Abbau von Tryptophan gilt als wesentlicher Mediator der resultierenden neuropsychologischen Veränderungen (Capuron et al. 2002; Raison et al. 2009a). Zusammenfassend legen diese Studien nahe, dass IBS eine Störung ist, die eine molekulare Signatur (erhöhte Entzündung und gestörter Tryptophanstoffwechsel) besitzt, die auf kognitive Defizite hinweist.

Trotz der Aufdeckung dieser molekularen Signatur bei IBS, der weit verbreiteten Akzeptanz des Gehirn-Darm-Achsenmodells und der hohen psychiatrischen Komorbidität wurde jedoch kein umfassendes kognitives Profiling der IBS-Patientenpopulation durchgeführt. Die berichteten kognitiven Bewertungen unterstützen einen kognitiven Phänotyp bei der Störung, haben sich aber bisher auf einzelne Aspekte der affektiven Gedächtnisleistung (Kilkens et al. 2005; Kilkens et al. 2004) oder verbale IQ-Defizite (Dancey et al. 2009) konzentriert. Darüber hinaus gibt es unseres Wissens keine Studie, die kognitive Funktionen mit mechanistisch orientierten Biomarkern korreliert.

Bevor jedoch die Vorteile einer solchen Korrelation genutzt werden können, ist eine vollständigere Bewertung der kognitiven Dysfunktion bei IBS dringend erforderlich. Der Cambridge Neuropsychology Test Automated Battery (CANTAB) ist ein computergestütztes kognitives Bewertungsprogramm, das in seinem Aufgabenbereich einen breiten Bereich kognitiver Bereiche abdeckt (Fray und Robbins 1996). Die Batterie wurde bei der Bewertung kognitiver Dysfunktion bei einer Vielzahl von Krankheitszuständen validiert, darunter psychiatrische Störungen wie Angstzustände (Kaplan et al. 2006) und sowohl unipolare als auch bipolare Stimmungsstörungen (Elliott et al. 1996; Sweeney et al. 2000). Erkenntnisse aus Neuroimaging-Studien bei IBS, die die abnormalen höheren Gehirnzentren bei dem Syndrom hervorheben (Mayer et al., 2008), können verwendet werden, um die anfängliche Auswahl von Tests zu informieren, die bei IBS-Patienten angewendet werden sollen. Untersuchungen zu anderen Störungen, von denen berichtet wird, dass sie eine entzündliche Komponente haben, wie z Schmidt 2009). Zu den spezifischen Beurteilungen exekutiver Funktionen, die angewendet werden können, gehören die Stocking of Cambridge Task (SOC), die die Fähigkeit einer Person bewertet, einen Satz Bälle in einer bestimmten Mindestanzahl von Zügen und einer Mindestzeit neu anzuordnen, sowie die intradimensionale/extradimensionale (ID/ED) Aufmerksamkeit Set Shifting Task (angepasst an den Wisconcin Card Sorting Test (WCST)) zur Beurteilung der Fähigkeit einer Person, die Aufmerksamkeit aufrechtzuerhalten. CANTAB Visual Memory Tasks wie die Spatial Recognition Memory Task (SRM) und die Paired Associates Learning Task (PAL) können zur Beurteilung von Gedächtnisdefiziten verwendet werden (Michopoulos et al. 2008). Zusammengenommen sind diese Tests empfindlich gegenüber Funktionsstörungen in einer Reihe verschiedener Gehirnregionen (Sweeney et al. 2000). Kürzlich wurden die in der CANTAB-Batterie verfügbaren kognitiven Bewertungen in Verbindung mit Messungen der klinischen Einsicht verwendet, um den Zusammenhang zwischen schlechter Einsicht und kognitiver Beeinträchtigung bei Schizophrenie zu bewerten (Donohoe et al. 2009). Dies kann auch für Reizdarmsyndrome relevant sein, wo ein erhöhtes Bewusstsein für und Besorgnis über Körperempfindungen und GI-Funktion etabliert ist (Posserud et al. 2009). Es ist auch wichtig, alternative Erklärungen für alle beobachteten Veränderungen auszuschließen, einschließlich aufgabenrelevanter Gedanken im Zusammenhang mit der Krankheit. Es wurden nur wenige Versuche unternommen, solche Befunde mit GI-Symptomen und mutmaßlichen biologischen Markerkandidaten in Verbindung zu bringen.