肠易激综合征认知功能的评估

本研究基于以下假设：肠易激综合征 (IBS) 中脑-肠轴的破坏是犬尿氨酸途径中色氨酸降解增加的结果。 研究人员旨在通过检查 IBS 患者个体通路代谢物、GI 症状和认知过程之间的关系，全面表征这种假定的代谢异常，并确定其对胃肠道 (GI) 和中枢神经系统 (CNS) 信号传导的影响

据报道，抑郁症和 IBS 中色氨酸沿犬尿氨酸途径的降解增加（Clarke 等人 2009a；Fitzgerald 等人 2008 年；Myint 等人 2007 年）。 尽管此类研究表明，由于这种破坏，喹啉酸的产生发生了变化，但这种 NMDA 受体激动剂的实际水平仍有待测量，并且对于通路破坏的全面表征至关重要。 该策略的相关性得到研究的证实，这些研究将外周喹啉酸测量作为幼年特发性炎症性肌病疾病活动的替代标志物（Rider 等人，2002 年）。 此外，已经证明，增加这种神经毒性代谢物的血浆水平会影响中枢神经系统过程（Yan 等人，2005 年），并且犬尿氨酸的外周产生增加会增加中枢喹啉酸浓度（Raison 等人，2009 年 a）。 犬尿氨酸通路改变、胃肠道紊乱和认知结果之间的相关性仍有待完全确定。 在这项研究中，研究人员建议获得伴有和不伴有抑郁症的 IBS 患者血浆犬尿氨酸途径代谢物的完整概况。 症状特征的时间不稳定性是 IBS 的标志，代表了生物标志物发现的相当大的障碍（Clarke 等人 2009b）。 此处生成的初步数据可能会用作未来拨款申请的基础，这些申请将提出对这些假定的候选生物标志物进行纵向研究。

背景/意义

肠易激综合症 (IBS) 是一种功能性胃肠道疾病，占西方世界胃肠病诊所就诊病例的 20%，且女性居多，原因不明（Ersryd 等人，2007 年）。 虽然典型症状在一般人群中很常见，但 IBS 患者所经历的腹痛和排便功能紊乱的程度足以将这种疾病定位为西方社会旷工和出勤率的主要原因之一。 显然，它给个体患者和整个社会带来的负担是巨大的，并且由于医疗资源的枯竭而进一步加重（Clarke 等人 2009b）。

尽管这种疾病广泛流行，但人们对它仍然知之甚少，其主要特征是缺乏可靠的经过验证的生物标记。 这反映在依赖基于症状的诊断标准并排除其他胃肠道疾病 (Drossman 2006)。 进一步的并发症以在 IBS 人群中如此频繁观察到的精神病合并症的形式出现（Spiller 2004）。 因此，治疗选择不足并且我们迫切需要提高对这种疾病的理解以解决其患者未满足的医疗需求，这也许不足为奇。

色氨酸是一种必需氨基酸，它作为许多生物活性剂的前体作用确保了它在考虑各种疾病状态时的重要性，包括精神分裂症（Barry 等人 2009 年；Schwarcz 和 Pellicciari 2002 年）、抑郁症（Myint 等人 2007 年）和炎症性肠病 (Forrest et al 2003)。 尽管迄今为止大部分注意力都集中在从色氨酸生产血清素上，但经常被忽视的犬尿氨酸代谢途径（附录图 1）消耗了哺乳动物 95% 以上的可用外周色氨酸（Clarke 等人 2009a）。 该级联的第一步涉及将色氨酸转化为犬尿氨酸，有报告表明代谢物的大部分 CNS 浓度来自外周（Myint 等人，2007 年）。 这是一个重要的考虑因素，并验证了血浆色氨酸代谢物在生物标志物研究中的使用。 代谢级联中的第一个限速步骤由无处不在的吲哚胺 2,3-双加氧酶 (IDO) 或主要基于肝脏的色氨酸 2,3-双加氧酶 (TDO) 催化。 至关重要的是，在 IBS 和抑郁症等应激相关疾病的背景下，两种酶的活性都可以由应激反应剂诱导——IDO 由炎症介质引起，TDO 由皮质类固醇引起（Ruddick 等人，2006 年）。

一旦形成，犬尿氨酸基本上参与两种重要但交替的代谢情况 - 一种导致神经保护性犬尿酸的形成，另一种导致神经毒性喹啉酸的产生（Ruddick 等人 2006）。 犬尿酸的神经保护作用归因于其在甘氨酸共激动剂位点竞争性阻断 NMDA 受体。 相反，喹啉酸由于其对 NR2A 和 NR2B NMDA 受体亚基的有效激活而具有兴奋毒性特性（Schwarcz 和 Pellicciari 2002）。 显然，这些生物活性配体产生的任何不平衡都可能导致中枢神经系统谷氨酸能信号的严重紊乱，从而影响谷氨酸驱动的行为，如学习和记忆。

IBS 研究的最新进展在很大程度上是由将该病症视为脑-肠轴紊乱的理论观点带来的（Ohman 和 Simren 2007）。 在这个结构中，压力性侮辱现在被认为是正常脑-肠轴信号不稳定的组成部分。 高级大脑中枢参与传入 GI 信号的处理以及将个体情绪状态的变化传达给胃肠道 (Mayer 2000a; Mayer 2000b)。 由边缘系统和旁边缘结构（如内侧前额叶皮层、杏仁核和下丘脑）组成的情绪运动系统就是这样一个中心。 这些结构在维持正常认知功能方面的重要性意味着脑-肠轴扰动可能表现为多个领域的认知障碍。

其他证据也支持 IBS 中神经心理状态的改变。 一个新兴的研究机构指出这种疾病存在低度炎症（Barbara 和 Stanghellini 2009；Clarke 等人 2009b）。 最近有报道称，基线白细胞介素 6 水平是 IBS 中最常报告升高的细胞因子（Clarke 等人 2009b），在一项纵向研究中可预测后续抑郁症的认知症状（Gimeno 等人 2009 年） ). 还已经证明，患有慢性疲劳综合症的患者，这种疾病也与炎症介质增加有关（Raison 等人，2009 年 b），具有相关的认知缺陷（Thomas 和 Smith，2009 年）。 我们实验室之前的研究强调了 IBS 中的炎症特征与犬尿氨酸途径中色氨酸降解增加之间的关系（Clarke 等人 2009a；Fitzgerald 等人 2008）。 此外，接受细胞因子免疫疗法治疗的癌症患者会经历相关和持续的认知改变（Capuron 等人，2001 年），伴随感染的认知改变也存在于不热病患者中（Capuron 等人，1999 年）。 这种免疫疗法后观察到的色氨酸降解增加被认为是由此产生的神经心理学改变的关键介质（Capuron 等人 2002 年；Raison 等人 2009a）。 总的来说，这些研究表明 IBS 是一种具有指示认知缺陷的分子特征（增加、炎症和色氨酸代谢紊乱）的疾病。

然而，尽管在 IBS 中发现了这种分子特征，脑-肠轴模型被广泛接受并且精神病合并症高，但尚未对 IBS 患者群体进行全面的认知分析。 已报告的认知评估支持该障碍的认知表型，但迄今为止主要关注情感记忆表现的单一方面（Kilkens 等人 2005 年；Kilkens 等人 2004 年）或语言智商缺陷（Dancey 等人 2009 年）。 此外，据我们所知，还没有研究将认知功能与机械导向的生物标志物相关联。

然而，在获得这种相关性的好处之前，迫切需要对 IBS 的认知功能障碍进行更全面的评估。 剑桥神经心理测试自动组合 (CANTAB) 是一个计算机化的认知评估程序，涵盖了广泛的认知领域 (Fray and Robbins 1996)。 该电池已在广泛疾病状态的认知功能障碍评估中得到验证，包括焦虑症等精神疾病（Kaplan 等人，2006 年）以及单相和双相情绪障碍（Elliott 等人，1996 年；Sweeney 等人，2000 年）。 从 IBS 的神经影像学研究中获得的见解突出了该综合征中功能异常的高级大脑中枢（Mayer 等人，2008 年），可用于告知要应用于 IBS 受试者的测试的初始选择。 对据报道具有炎症成分的其他疾病的调查，例如慢性疲劳症，其中自由回忆、反应时间和警惕性的评估与 Stroop 颜色词干扰任务相结合以测量无关刺激的注意力已经产生了有趣的结果（Thomas 和史密斯 2009）。 可以应用的特定执行功能评估包括剑桥任务 (SOC) 的放养，它评估受试者在指定的最少移动次数和最短时间内重新排列一组球的能力，以及维度内/维度外 (ID/ED) 注意力设置转移任务（改编自威斯康星卡片分类测试（WCST））用于评估受试者保持注意力的能力。 空间识别记忆任务 (SRM) 和配对联想学习任务 (PAL) 等 CANTAB 视觉记忆任务可用于评估记忆缺陷 (Michopoulos 等人 2008)。 总之，这些测试对许多不同大脑区域的功能障碍很敏感（Sweeney 等人 2000）。 最近，CANTAB 组合中可用的认知评估已与临床洞察力测量结合使用，以评估精神分裂症患者洞察力差与认知障碍之间的关联（Donohoe 等人，2009 年）。 这也可能与 IBS 相关，IBS 对身体感觉和 GI 功能的认识和关注得到了很好的确立（Posserud 等人，2009 年）。 同样重要的是要排除对观察到的任何改变的替代解释，包括与疾病相关的任务无关的想法。 很少有人尝试将这些发现与 GI 症状和推定的候选生物标记物联系起来。