Uma avaliação da função cognitiva na síndrome do intestino irritável

Este estudo baseia-se na hipótese de que a interrupção desse eixo cérebro-intestino na síndrome do intestino irritável (SII) é consequência do aumento da degradação do triptofano ao longo da via da quinurenina. Os pesquisadores pretendem caracterizar completamente essa suposta anormalidade metabólica e determinar seu impacto na sinalização do sistema gastrointestinal (GI) e do sistema nervoso central (SNC), examinando a relação entre os metabólitos da via individual, os sintomas gastrointestinais e o processamento cognitivo em pacientes com SII

Um aumento da degradação do triptofano ao longo da via da quinurenina foi relatado tanto na depressão quanto na SII (Clarke et al 2009a; Fitzgerald et al 2008; Myint et al 2007). Embora tais estudos tenham sugerido uma alteração na produção de ácido quinolínico como consequência dessa interrupção, os níveis reais desse agonista do receptor NMDA ainda precisam ser medidos e são essenciais para a caracterização completa da interrupção da via. A relevância desta estratégia é confirmada por estudos que implicaram as medidas periféricas de ácido quinolínico como marcador substituto da atividade da doença em miopatias inflamatórias idiopáticas juvenis (Rider et al. 2002). Além disso, foi demonstrado que o aumento dos níveis plasmáticos desse metabólito neurotóxico pode influenciar os processos do SNC (Yan et al 2005) e que uma produção periférica aumentada de quinurenina pode aumentar as concentrações centrais de ácido quinolínico (Raison et al 2009a). Uma correlação entre alterações na via da quinurenina, distúrbios gastrointestinais e resultados cognitivos ainda precisa ser totalmente definida. Neste estudo, os pesquisadores propõem obter um perfil completo dos metabólitos da via plasmática da quinurenina em pacientes com SII com e sem depressão comórbida. A instabilidade temporal no perfil dos sintomas é uma característica da SII e representa um obstáculo considerável para a descoberta de biomarcadores (Clarke et al 2009b). Os dados preliminares gerados aqui serão potencialmente usados ​​como base para futuras solicitações de subsídios que proporão um estudo longitudinal desses candidatos a biomarcadores putativos.

ANTECEDENTES/SIGNIFICADO

A síndrome do intestino irritável (SII) é um distúrbio gastrointestinal funcional responsável por até 20% dos casos apresentados em clínicas de gastroenterologistas no mundo ocidental com uma predominância feminina inexplicável (Ersryd et al 2007). Embora os sintomas típicos sejam comumente experimentados na população em geral, a dor abdominal e os distúrbios na função defecatória experimentados pelos portadores de SII estão em uma escala que posiciona o distúrbio como uma das principais causas de absenteísmo e presenteísmo no trabalho nas sociedades ocidentais. Claramente, o fardo que representa para o paciente individual e para a sociedade como um todo é substancial e é ainda agravado pela drenagem de recursos de saúde (Clarke et al 2009b).

Apesar da prevalência generalizada do distúrbio, ele ainda é pouco compreendido e é amplamente caracterizado pela falta de um marcador biológico validado confiável. Isso se reflete na confiança em critérios diagnósticos baseados em sintomas em conjunto com a exclusão de outros distúrbios gastrointestinais (Drossman 2006). Outras complicações surgem na forma de comorbidade psiquiátrica tão freqüentemente observada entre a população de SII (Spiller 2004). Talvez não seja surpreendente, então, que as opções de tratamento sejam inadequadas e os avanços em nossa compreensão do distúrbio sejam urgentemente necessários para atender às necessidades médicas não atendidas de seus portadores.

O triptofano é um aminoácido essencial e seu papel como precursor de muitos agentes biologicamente ativos garante sua importância na consideração de uma variedade de estados de doença, incluindo esquizofrenia (Barry et al 2009; Schwarcz e Pellicciari 2002), depressão (Myint et al 2007) e doença inflamatória intestinal (Forrest et al 2003). Embora grande parte da atenção até o momento tenha se concentrado na produção de serotonina a partir do triptofano, a via metabólica frequentemente negligenciada da quinurenina (Figura 1 do Apêndice) consome mais de 95% do triptofano periférico disponível em mamíferos (Clarke et al 2009a). O primeiro passo nesta cascata envolve a conversão de triptofano em quinurenina com relatos sugerindo que a maioria das concentrações do metabólito no SNC são extraídas da periferia (Myint et al 2007). Esta é uma consideração importante e valida o uso de metabólitos de triptofano plasmático em estudos de biomarcadores. Esta primeira etapa limitante da velocidade na cascata metabólica é catalisada pela onipresente indoleamina-2,3-dioxigenase (IDO) ou pela triptofano 2,3-dioxigenase (TDO) amplamente baseada no fígado. Crucialmente no contexto de distúrbios relacionados ao estresse, como SII e depressão, a atividade de ambas as enzimas pode ser induzida por agentes que são responsivos ao estresse-IDO por mediadores inflamatórios e TDO por corticosteróides (Ruddick et al 2006).

Uma vez formada, a quinurenina participa essencialmente de dois cenários metabólicos importantes, mas alternativos - um que leva à formação do ácido quinurênico neuroprotetor e o outro que leva à produção do ácido quinolínico neurotóxico (Ruddick et al., 2006). Os efeitos neuroprotetores do ácido quinurênico são atribuídos ao seu bloqueio competitivo do receptor NMDA no local co-agonista da glicina. Por outro lado, o ácido quinolínico tem propriedades excititóxicas devido à sua potente ativação das subunidades dos receptores NMDA NR2A e NR2B (Schwarcz e Pellicciari 2002). Claramente, qualquer desequilíbrio na produção desses ligantes bioativos pode levar a distúrbios profundos na sinalização glutamatérgica do SNC e, assim, afetar comportamentos direcionados ao glutamato, como aprendizado e memória.

O progresso recente no estudo da SII foi amplamente causado por uma visão teórica da condição como um distúrbio do eixo cérebro-intestino (Ohman e Simren 2007). Dentro dessa construção, insultos estressantes são agora considerados parte integrante da desestabilização da sinalização normal do eixo cérebro-intestino. Centros cerebrais superiores estão envolvidos tanto no processamento de sinais GI aferentes quanto na comunicação de mudanças no estado emocional de um indivíduo para o trato gastrointestinal (Mayer 2000a; Mayer 2000b). O sistema motor emocional, que consiste no sistema límbico e estruturas paralímbicas, como o córtex pré-frontal medial, amígdala e hipotálamo, é um desses centros. A importância dessas estruturas na manutenção da função cognitiva normal implica que as perturbações do eixo cérebro-intestino podem se manifestar como comprometimento cognitivo em vários domínios.

Outras linhas de evidência também suportam um estado neuropsicológico alterado na SII. Um corpo emergente de pesquisa aponta para a presença de uma inflamação de baixo grau neste distúrbio (Barbara e Stanghellini 2009; Clarke et al 2009b). Foi recentemente relatado que os níveis basais de interleucina-6, a citocina que é mais consistentemente relatada como elevada na SII (Clarke et al 2009b), é preditivo de sintomas cognitivos de depressão no acompanhamento em um estudo longitudinal (Gimeno et al 2009 ). Também foi demonstrado que pacientes com síndrome de fadiga crônica, um distúrbio que também tem sido associado ao aumento de mediadores inflamatórios (Raison et al 2009b), apresentam déficits cognitivos associados (Thomas e Smith 2009). Estudos anteriores de nosso laboratório destacaram a relação entre o perfil inflamatório na SII e um aumento da degradação do triptofano ao longo da via da quinurenina (Clarke et al 2009a; Fitzgerald et al 2008). Além disso, pacientes com câncer tratados por imunoterapia com citocinas apresentam alterações cognitivas persistentes e relacionadas (Capuron et al. 2001) e as alterações cognitivas que acompanham a infecção também estão presentes em indivíduos apiréticos (Capuron et al. 1999). O aumento da degradação do triptofano observado após esta imunoterapia é considerado um mediador chave das alterações neuropsicológicas resultantes (Capuron et al 2002; Raison et al 2009a). Cumulativamente, esses estudos sugerem que a SII é um distúrbio que possui uma assinatura molecular (aumento, inflamação e metabolismo perturbado do triptofano) indicativa de déficits cognitivos.

No entanto, apesar da descoberta dessa assinatura molecular na SII, da ampla aceitação do modelo do eixo cérebro-intestino e da alta comorbidade psiquiátrica, um perfil cognitivo abrangente da população de pacientes com SII não foi realizado. As avaliações cognitivas que foram relatadas suportam um fenótipo cognitivo no transtorno, mas até o momento focaram em aspectos singulares do desempenho da memória afetiva (Kilkens et al 2005; Kilkens et al 2004) ou déficits de QI verbal (Dancey et al 2009). Além disso, não houve, até onde sabemos, nenhum estudo correlacionando a função cognitiva com biomarcadores orientados mecanicamente.

Antes que os benefícios de tal correlação possam ser acumulados, no entanto, uma avaliação mais completa da disfunção cognitiva na SII é urgentemente necessária. A Bateria Automatizada de Testes Neuropsicológicos de Cambridge (CANTAB) é um programa de avaliação cognitiva computadorizada que abrange em seu âmbito uma ampla seção de domínios cognitivos (Fray e Robbins, 1996). A bateria foi validada na avaliação da disfunção cognitiva em uma ampla gama de estados de doença, incluindo transtornos psiquiátricos como ansiedade (Kaplan et al 2006) e transtornos de humor unipolares e bipolares (Elliott et al 1996; Sweeney et al 2000). Insights obtidos de estudos de neuroimagem em IBS que destacam os centros cerebrais superiores funcionando anormalmente na síndrome (Mayer et al., 2008) podem ser usados ​​para informar a escolha inicial de testes a serem aplicados a indivíduos com SII. Investigações em outros distúrbios relatados como tendo um componente inflamatório, como o distúrbio da fadiga crônica, em que avaliações de recordação livre, tempo de reação e vigilância em conjunto com a tarefa de interferência de palavras coloridas de Stroop para medir a distração de estímulos irrelevantes produziram resultados interessantes (Thomas e Smith 2009). As avaliações de funções executivas específicas que podem ser aplicadas incluem a Tarefa Stocking of Cambridge (SOC), que avalia a capacidade de um sujeito de reorganizar um conjunto de bolas em um número mínimo especificado de movimentos e tempo mínimo e a atenção intradimensional/extradimensional (ID/ED). definir a tarefa de deslocamento (adaptado do Wisconcin Card Sorting Test (WCST)) usado para avaliar a capacidade de um sujeito para manter a atenção. Tarefas de memória visual CANTAB, como a tarefa de memória de reconhecimento espacial (SRM) e a tarefa de aprendizado de associados emparelhados (PAL), podem ser usadas para avaliar déficits de memória (Michopoulos et al 2008). Tomados em conjunto, esses testes são sensíveis à disfunção em várias regiões cerebrais diferentes (Sweeney et al. 2000). Recentemente, as avaliações cognitivas disponíveis na bateria CANTAB foram usadas em conjunto com medidas de insight clínico para avaliar a associação entre insight deficiente e comprometimento cognitivo na esquizofrenia (Donohoe et al. 2009). Isso também pode ser relevante para a SII, onde está bem estabelecida uma maior consciência e preocupação com as sensações corporais e o funcionamento gastrointestinal (Posserud et al. 2009). Também será importante descartar explicações alternativas para quaisquer alterações que sejam observadas, incluindo pensamentos irrelevantes da tarefa relacionados à doença. Poucas tentativas foram feitas para vincular tais achados a sintomas gastrointestinais e candidatos a marcadores biológicos putativos.