Hodnocení kognitivní funkce u syndromu dráždivého tračníku

Tato studie je založena na hypotéze, že narušení této osy mozek-střevo u syndromu dráždivého tračníku (IBS) je důsledkem zvýšené degradace tryptofanu podél kynureninové dráhy. Cílem výzkumníků je plně charakterizovat tuto domnělou metabolickou abnormalitu a určit její dopad na signalizaci gastrointestinálního (GI) a centrálního nervového systému (CNS) zkoumáním vztahu mezi metabolity jednotlivých drah, symptomy GI a kognitivním zpracováním u pacientů s IBS.

Zvýšená degradace tryptofanu podél kynureninové dráhy byla hlášena jak u deprese, tak u IBS (Clarke a kol. 2009a; Fitzgerald a kol. 2008; Myint a kol. 2007). Ačkoli takové studie naznačují změnu v produkci kyseliny chinolinové jako důsledek tohoto narušení, skutečné hladiny tohoto agonisty NMDA receptoru je třeba změřit a jsou nezbytné pro úplnou charakterizaci narušení dráhy. Relevantnost této strategie je potvrzena studiemi, které implikovaly měření periferní kyseliny chinolinové jako náhradní marker aktivity onemocnění u juvenilních idiopatických zánětlivých myopatií (Rider et al 2002). Navíc bylo prokázáno, že zvýšení plazmatických hladin tohoto neurotoxického metabolitu může ovlivnit procesy CNS (Yan et al 2005) a že zvýšená periferní produkce kynureninu může zvýšit centrální koncentrace kyseliny chinolinové (Raison et al 2009a). Zbývá plně definovat korelaci mezi změnami v kynureninové dráze, poruchami GI a kognitivními výsledky. V této studii výzkumníci navrhují získat kompletní profil metabolitů kynureninové dráhy v plazmě u pacientů s IBS s komorbidní depresí a bez ní. Časová nestabilita v profilu symptomů je charakteristickým znakem IBS a představuje značnou překážku pro objevování biomarkerů (Clarke et al 2009b). Zde vygenerovaná předběžná data budou potenciálně použita jako základ pro budoucí grantové žádosti, které navrhnou longitudinální studii těchto domnělých kandidátů na biomarkery.

POZADÍ / VÝZNAM

Syndrom dráždivého tračníku (IBS) je funkční gastrointestinální porucha představující až 20 % případů prezentovaných na gastroenterologických klinikách v západním světě s nevysvětlitelnou převahou žen (Ersryd et al 2007). Ačkoli typické symptomy běžně pociťuje běžná populace, bolesti břicha a poruchy defekační funkce, které pociťují osoby trpící IBS, jsou v měřítku, které řadí tuto poruchu jako jednu z hlavních příčin pracovní absence a prezenteismu v západních společnostech. Je zřejmé, že zátěž, kterou představuje pro jednotlivého postiženého a společnost jako celek, je značná a je dále umocněna vyčerpáním zdrojů zdravotní péče (Clarke et al 2009b).

Navzdory rozšířené prevalenci je tato porucha stále nedostatečně pochopena a je do značné míry charakterizována nedostatkem spolehlivého ověřeného biologického markeru. To se odráží v závislosti na diagnostických kritériích založených na symptomech ve spojení s vyloučením jiných gastrointestinálních poruch (Drossman 2006). Další komplikace vznikají v podobě psychiatrické komorbidity tak často pozorované u populace s IBS (Spiller 2004). Není možná překvapivé, že možnosti léčby jsou nedostatečné a že je naléhavě zapotřebí pokrok v našem chápání této poruchy, abychom mohli řešit nenaplněné lékařské potřeby jejích pacientů.

Tryptofan je esenciální aminokyselina a jeho role jako prekurzoru mnoha biologicky aktivních látek zajišťuje jeho důležitost při zvažování různých chorobných stavů včetně schizofrenie (Barry et al 2009; Schwarcz a Pellicciari 2002), deprese (Myint et al 2007) a zánětlivé onemocnění střev (Forrest et al 2003). Přestože se velká část pozornosti dosud soustředila na produkci serotoninu z tryptofanu, často opomíjená metabolická dráha kynureninu (obrázek v příloze 1) spotřebovává více než 95 % dostupného periferního tryptofanu u savců (Clarke et al 2009a). První krok v této kaskádě zahrnuje konverzi tryptofanu na kynurenin se zprávami naznačujícími, že většina koncentrací metabolitu v CNS je odebírána z periferie (Myint et al 2007). Toto je důležitý faktor a potvrzuje použití plazmatických tryptofanových metabolitů ve studiích biomarkerů. Tento první krok omezující rychlost v metabolické kaskádě je katalyzován buď všudypřítomnou indoleamin-2,3-dioxygenázou (IDO) nebo tryptofan 2,3-dioxygenázou (TDO) převážně na bázi jater. V souvislosti s poruchami souvisejícími se stresem, jako je IBS a deprese, je zásadní, že aktivitu obou enzymů lze indukovat činidly, která reagují na stres-IDO zánětlivými mediátory a TDO kortikosteroidy (Ruddick et al 2006).

Jakmile se kynurenin vytvoří, v podstatě se účastní dvou důležitých, ale alternativních metabolických scénářů – jeden vede k tvorbě neuroprotektivní kyseliny kynurenové a druhý vede k produkci neurotoxické kyseliny chinolinové (Ruddick et al 2006). Neuroprotektivní účinky kyseliny kynurenové jsou připisovány její kompetitivní blokádě NMDA receptoru v místě ko-agonisty glycinu. Naopak kyselina chinolinová má excititoxické vlastnosti díky své silné aktivaci podjednotek NMDA receptorů NR2A a NR2B (Schwarcz a Pellicciari 2002). Je zřejmé, že jakákoli nerovnováha v produkci těchto bioaktivních ligandů by mohla vést k hlubokým poruchám glutamátergní signalizace v CNS a tak ovlivnit chování řízené glutamátem, jako je učení a paměť.

Nedávný pokrok ve studiu IBS byl z velké části způsoben teoretickým pohledem na tento stav jako poruchu osy mozek-střevo (Ohman a Simren 2007). V rámci tohoto konstruktu se nyní předpokládá, že stresující urážky jsou nedílnou součástí destabilizace normální signalizace osy mozek-střevo. Vyšší mozková centra se podílejí jak na zpracování aferentních GI signálů, tak na komunikaci změn v emočním stavu jedince do gastrointestinálního traktu (Mayer 2000a; Mayer 2000b). Jedním z takových center je emoční motorický systém, který se skládá z limbického systému a paralimbických struktur, jako je mediální prefrontální kůra, amygdala a hypotalamus. Důležitost těchto struktur při udržování normální kognitivní funkce naznačuje, že poruchy osy mozek-střevo by se mohly projevit jako kognitivní poškození v řadě domén.

Jiné linie důkazů také podporují změněný neuropsychologický stav u IBS. Objevující se skupina výzkumů poukazuje na přítomnost zánětu nízkého stupně u této poruchy (Barbara a Stanghellini 2009; Clarke et al 2009b). Nedávno bylo oznámeno, že výchozí hladiny interleukinu-6, cytokinu, o kterém se nejčastěji uvádí, že je zvýšený u IBS (Clarke et al 2009b), předpovídá kognitivní symptomy deprese při sledování v longitudinální studii (Gimeno et al 2009 ). Bylo také prokázáno, že pacienti s chronickým únavovým syndromem, poruchou, která je také spojována se zvýšenými zánětlivými mediátory (Raison et al 2009b), mají související kognitivní deficity (Thomas a Smith 2009). Předchozí studie z naší laboratoře zdůraznily vztah mezi zánětlivým profilem u IBS a zvýšenou degradací tryptofanu podél kynureninové dráhy (Clarke et al 2009a; Fitzgerald et al 2008). Navíc u pacientů s rakovinou léčených cytokinovou imunoterapií dochází k souvisejícím a přetrvávajícím kognitivním změnám (Capuron et al 2001) a kognitivní změny doprovázející infekci jsou také přítomny u subjektů s apyretiky (Capuron et al 1999). Zvýšená degradace tryptofanu pozorovaná po této imunoterapii je považována za klíčový mediátor výsledných neuropsychologických změn (Capuron et al 2002; Raison et al 2009a). Kumulativně tyto studie naznačují, že IBS je porucha s molekulárním podpisem (zvýšený, zánětlivý a narušený metabolismus tryptofanu) indikující kognitivní deficity.

Navzdory odhalení tohoto molekulárního podpisu u IBS, širokému přijetí modelu osy mozek-střevo a vysoké psychiatrické komorbiditě však nebylo provedeno komplexní kognitivní profilování populace pacientů s IBS. Kognitivní hodnocení, která byla hlášena, podporují kognitivní fenotyp poruchy, ale dosud se soustředila na jednotlivé aspekty výkonu afektivní paměti (Kilkens et al 2005; Kilkens et al 2004) nebo verbální deficity IQ (Dancey et al 2009). Navíc, pokud je nám známo, neexistuje žádná studie korelující kognitivní funkce s mechanicky orientovanými biomarkery.

Než však bude možné nashromáždit výhody takové korelace, je naléhavě nutné provést úplnější posouzení kognitivní dysfunkce u IBS. Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) je počítačový program kognitivního hodnocení, který v rámci své působnosti pokrývá širokou část kognitivních domén (Fray a Robbins 1996). Baterie byla ověřena při hodnocení kognitivní dysfunkce napříč širokou škálou chorobných stavů včetně psychiatrických poruch, jako je úzkost (Kaplan et al 2006) a unipolární i bipolární poruchy nálady (Elliott et al 1996; Sweeney et al 2000). Poznatky získané z neurozobrazovacích studií u IBS, které zdůrazňují abnormální fungování vyšších mozkových center při syndromu (Mayer et al., 2008), lze použít k informování o počáteční volbě testů, které mají být aplikovány na subjekty s IBS. Vyšetřování jiných poruch, u kterých se uvádí, že mají zánětlivou složku, jako je chronická únavová porucha, kde hodnocení volného vybavování, reakční doby a bdělosti ve spojení se Stroopovým úkolem interference barev a slov pro měření rozptýlení od irelevantních podnětů přineslo zajímavé výsledky (Thomas a Smith 2009). Specifická hodnocení výkonných funkcí, která lze použít, zahrnují Stocking of Cambridge Task (SOC), která hodnotí schopnost subjektu přeskupit sadu míčků ve stanoveném minimálním počtu pohybů a minimálním čase a intradimenzionální/extradimenzionální (ID/ED) pozornost. nastavit úkol řazení (upravený podle testu Wisconcin Card Sorting Test (WCST)), který se používá k posouzení schopnosti subjektu udržet pozornost. Úlohy vizuální paměti CANTAB, jako je prostorová rozpoznávací paměťová úloha (SRM) a párová výuková úloha (PAL), mohou být použity k posouzení deficitů paměti (Michopoulos et al 2008). Celkově vzato jsou tyto testy citlivé na dysfunkci v řadě různých oblastí mozku (Sweeney et al 2000). Nedávno byla kognitivní hodnocení dostupná v baterii CANTAB použita ve spojení s měřením klinického náhledu k posouzení souvislosti mezi špatným náhledem a kognitivní poruchou u schizofrenie (Donohoe et al 2009). To může být také relevantní pro IBS, kde je dobře zavedeno zvýšené povědomí a obavy o tělesné vjemy a fungování GI (Posserud et al 2009). Bude také důležité vyloučit alternativní vysvětlení všech pozorovaných změn, včetně myšlenek irelevantních úkolů souvisejících s nemocí. Bylo učiněno několik pokusů spojit taková zjištění s GI symptomy a předpokládanými kandidáty biologických markerů.