アルコールの手がかりに対するBOLD反応に対するスルファサラジンの効果

このパイロット研究の最も重要な目的は、神経画像と薬理遺伝学的ツールの両方をアルコール依存症の研究に適用することです。 この提案された研究は、遺伝的変異の機能の機械的テストを提供します。 具体的な目的と仮説は、スルファサラジンがプラセボと比較して、線条体と前頭前皮質 (PFC) におけるアルコールの手がかりに対する血中酸素レベル依存 (BOLD) 反応を減少させるかどうかをテストすることです。 仮説を検証するために、コントラスト アルコール マイナス コントロールの BOLD 差異マップで、スルファサラジン治療とプラセボ治療を比較します。 また、特定の遺伝的変異がこの効果に影響を与えるかどうかも調べます。

最近のいくつかの研究は、遺伝的差異が治療結果を予測する可能性があるという前提を支持しています。 初期の研究では、ミューオピエート受容体遺伝子 (OPRM1) の A から G への一塩基多型 (SNP; rs1799971) は、ナルトレキソンによるアルコール依存症の治療後、12 週間の禁酒を予測した (Oslin et al 2003)。 この関係は、G 対立遺伝子のコピーを少なくとも 1 つ持つ個人は、ナルトレキソンで治療した場合、再発率が低く、大量飲酒に戻るまでの時間が長いことを示したようなものでした (Oslin et al 2003)。 これらの観察結果は最近、マルチサイト COMBINE 研究で再現および拡張され、G 対立遺伝子を持つ個人は、投薬管理と組み合わせたナルトレキソンによる治療後に優れた結果を示しました (Anton et al 2008)。 実験室での研究では、臨床効果は、G 対立遺伝子を持つ個人のアルコールの急性報酬効果の大幅な減少に関連している可能性があることが示唆されており (Ray & Hutchison 2007)、そのメカニズムは VTA でのドーパミン放出の鈍化に関連している可能性があることが示唆されています。 (Ramchandani et al 2009)。 さらに、他の薬剤（トピラマート、オランザピンなど）に関する最近の研究では、遺伝的変数が治療結果を予測することがわかっています（Hutchison et al 2006; Hutchison 2008; Seneviratne et al 2009 など）。 最近の研究では、遺伝的変異が心理社会的介入に対する反応も予測する可能性があることが示唆されているため、これらの治療相互作用による遺伝子は薬理学的治療に限定されないことに注意することが重要です (Feldstein Ewing et al 2009; Hutchison et al 2006)。

スルファサラジンの臨床効果を評価することにしたのは、これまでの研究により、グルタミン酸機能、特にシステイン/グルタミン酸交換およびグルタミン酸輸送の下流機能に影響を与える遺伝的変異が、曝露後の線条体および前頭前皮質におけるBOLD応答と強く関連していることが示唆されているためです。アルコールの手がかり。 スルファサラジンは、潰瘍性大腸炎やクローン病、数種類の関節炎、特に関節リウマチなどの炎症性腸疾患の治療に長年使用されてきた、十分に特徴付けられた安全性プロファイルを持つ医薬品です。 ごく最近では、スルファサラジンが、特に N-メチル D-アスパラギン酸受容体を介した興奮毒性を遮断して神経細胞死を減少させることにより、脳に有益な効果をもたらす可能性があることが示唆されています (Bo Rum Ryu et al, 2003)。 このパイロット研究は、NMDA受容体が、物質使用障害の発症と維持に関与する脳の重要な領域のキュー誘発活性化に役割を果たすかどうかを判断するのに役立ちます. さらに、スルファサラジンがこれらの脳領域の合図誘発活性化を減少させる場合、仮説通り。この研究は、物質使用障害の治療としてのスルファサラジンの有効性に関するより大規模な試験の基礎を築くでしょう。

そのために、二重盲検、プラセボ対照 2 (投薬: スルファサラジン 1500 mg vs. プラセボ コントロール) x 2 (キュー: アルコール キュー vs. コントロールキュー）被験者内で、クロスオーバーデザインを使用して、スルファサラジンがアルコールキューへの曝露後に線条体および前頭前皮質のBOLD応答を低下させるという仮説をテストします。 20 人のアルコール依存症の参加者は、治験薬の 2 つのラウンドを完了し、続いて fMRI スキャンを行い、その間にアルコール キュー曝露タスクを完了します。 投薬条件の順序は、被験者が最初のセッションでスルファサラジン（1500 mg）を受け取り、1週間後の2番目のセッションでプラセボを受け取るようにランダムに割り当てられるように（またはその逆）、カウンターバランスがとられます。