Účinky sulfasalazinu na tučnou reakci na alkoholové podněty

Zastřešujícím cílem této pilotní studie je aplikovat na studium závislosti na alkoholu jak neurozobrazovací, tak farmakogenetické nástroje. Tento navrhovaný výzkum poskytne mechanický test funkce genetické variace. Konkrétními cíli a hypotézami je otestovat, zda sulfasalazin ve srovnání s placebem snižuje reakci závislou na hladině kyslíku v krvi (BOLD) na alkoholové podněty ve striatu a prefrontálním kortexu (PFC). Abychom ověřili hypotézu, porovnáme léčbu sulfasalazinem s léčbou placebem na BOLD rozdílových mapách pro kontrastní alkohol bez kontroly. Budeme také zkoumat, zda specifické genetické variace ovlivňují tento efekt.

Několik nedávných studií podporuje předpoklad, že genetické rozdíly mohou předpovídat výsledky léčby. V rané studii předpovídal jednonukleotidový polymorfismus A až G (SNP; rs1799971) genu mu opiátového receptoru (OPRM1) 12týdenní abstinenci po léčbě závislosti na alkoholu naltrexonem (Oslin et al 2003). Vztah byl takový, že jedinci s alespoň jednou kopií alely G vykazovali nižší míru recidivy a delší dobu do návratu k nadměrnému pití, když byli léčeni naltrexonem (Oslin et al 2003). Tato pozorování byla nedávno replikována a rozšířena ve vícemístní studii COMBINE, takže jedinci s alelou G prokázali vynikající výsledky po léčbě naltrexonem v kombinaci s léčbou (Anton et al 2008). Laboratorní studie naznačují, že klinické účinky mohou souviset s větším snížením akutních odměňujících účinků alkoholu u jedinců s alelou G (Ray & Hutchison 2007) a naznačují, že mechanismus může souviset se zpomalením uvolňování dopaminu ve VTA. (Ramchandani et al 2009). Kromě toho nedávné studie s jinými léky (např. topiramát, olanzapin) zjistily, že genetické proměnné předpovídají výsledky léčby (např. Hutchison a kol. 2006; Hutchison 2008; Seneviratne a kol. 2009). Je důležité poznamenat, že tyto interakce mezi genem a léčbou nejsou omezeny na farmakologickou léčbu, protože nedávné studie také naznačovaly, že genetická variace může také předvídat reakce na psychosociální intervence (Feldstein Ewing et al 2009; Hutchison et al 2006).

Rozhodli jsme se vyhodnotit klinické účinky sulfasalazinu, protože naše dosavadní práce naznačuje, že genetické variace s následnými funkčními důsledky pro funkci glutamátu, konkrétně výměna cysteinu/glutamátu a transport glutamátu, jsou silně spojeny s odpovědí BOLD ve striatu a prefrontálním kortexu po expozici alkoholové narážky. Sulfasalazin je lék s dobře charakterizovaným bezpečnostním profilem, který se po mnoho let používá při léčbě zánětlivého onemocnění střev, včetně ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby a několika typů artritidy, zejména revmatoidní artritidy. V poslední době bylo navrženo, že sulfasalazin může mít příznivé účinky na mozek, konkrétně blokováním excitotoxicity zprostředkované receptorem N-methyl D-aspartátu, která má za následek sníženou smrt neuronů (Bo Rum Ryu et al, 2003). Tato pilotní studie pomůže určit, zda NMDA receptory hrají roli v aktivaci klíčových oblastí mozku, které se podílejí na rozvoji a udržování poruch souvisejících s užíváním návykových látek. Dále, pokud sulfasalazin snižuje aktivaci těchto oblastí mozku vyvolanou podnětem, jak se předpokládá; tato studie položí základy pro větší zkoušku účinnosti sulfasalazinu jako léčby poruch spojených s užíváním látek.

Za tímto účelem bylo použito dvojitě zaslepené, placebem kontrolované 2 (lék: sulfasalazin 1500 mg vs. placebo kontrola) x 2 (tágo: Alkoholové tágo vs. Kontrolní narážka) v rámci subjektů, křížový design bude použit k testování hypotézy, že sulfasalazin snižuje BOLD odpověď ve striatu a prefrontálním kortexu po vystavení alkoholovým podnětům. Dvacet účastníků závislých na alkoholu absolvuje dvě kola studijní medikace, po nichž bude následovat sken fMRI, během kterého dokončí úkol expozice alkoholu. Pořadí podmínek medikace bude vyváženo tak, že subjekty budou náhodně rozděleny tak, aby dostávaly buď sulfasalazin (1500 mg) v prvním sezení a placebo ve druhém sezení o týden později (nebo naopak).