Wpływ sulfasalazyny na reakcję BOLD na sygnały alkoholowe

Nadrzędnym celem tego badania pilotażowego jest zastosowanie zarówno neuroobrazowania, jak i narzędzi farmakogenetycznych do badania uzależnienia od alkoholu. Proponowane badania zapewnią mechanistyczny test funkcji zmienności genetycznej. Konkretne cele i hipotezy to sprawdzenie, czy sulfasalazyna, w porównaniu z placebo, zmniejsza zależną od poziomu tlenu we krwi reakcję (BOLD) na sygnały alkoholowe w prążkowiu i korze przedczołowej (PFC). Aby przetestować hipotezę, porównamy leczenie sulfasalazyną z leczeniem placebo na mapach różnic BOLD dla kontrastu alkohol minus kontrola. Zbadamy również, czy określone wariacje genetyczne wpływają na ten efekt.

Kilka ostatnich badań potwierdza założenie, że różnice genetyczne mogą przewidywać wyniki leczenia. We wczesnych badaniach polimorfizm pojedynczego nukleotydu od A do G (SNP; rs1799971) genu receptora opioidowego mu (OPRM1) przewidywał 12-tygodniową abstynencję po leczeniu uzależnienia od alkoholu naltreksonem (Oslin i in. 2003). Zależność była taka, że ​​osoby z co najmniej jedną kopią allelu G wykazywały niższe wskaźniki nawrotów i dłuższy czas powrotu do intensywnego picia podczas leczenia naltreksonem (Oslin i in. 2003). Obserwacje te zostały niedawno powtórzone i rozszerzone w wieloośrodkowym badaniu COMBINE, tak że osoby z allelem G wykazały lepsze wyniki po leczeniu naltreksonem w połączeniu z zarządzaniem lekami (Anton i in. 2008). Badania laboratoryjne sugerują, że efekty kliniczne mogą być związane z większą redukcją ostrego nagradzającego efektu alkoholu wśród osób z allelem G (Ray i Hutchison 2007) i sugerują, że mechanizm ten może być związany ze zmniejszeniem uwalniania dopaminy w VTA (Ramchandani i in. 2009). Ponadto ostatnie badania z innymi lekami (np. topiramatem, olanzapiną) wykazały, że zmienne genetyczne przewidują wyniki leczenia (np. Hutchison i wsp. 2006; Hutchison 2008; Seneviratne i wsp. 2009). Należy zauważyć, że te interakcje genów z leczeniem nie ograniczają się do leczenia farmakologicznego, ponieważ ostatnie badania sugerują również, że zmienność genetyczna może również przewidywać reakcje na interwencje psychospołeczne (Feldstein Ewing i in. 2009; Hutchison i in. 2006).

Zdecydowaliśmy się ocenić efekty kliniczne sulfasalazyny, ponieważ nasze dotychczasowe prace sugerują, że wariacje genetyczne z dalszymi implikacjami funkcji dla funkcji glutaminianu, w szczególności wymiany cysteiny / glutaminianu i transportu glutaminianu, są silnie związane z odpowiedzią BOLD w prążkowiu i korze przedczołowej po ekspozycji na ślady alkoholu. Sulfasalazyna jest lekiem o dobrze scharakteryzowanym profilu bezpieczeństwa, który od wielu lat jest stosowany w leczeniu nieswoistych zapaleń jelit, w tym wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i choroby Leśniowskiego-Crohna oraz kilku typów zapalenia stawów, zwłaszcza reumatoidalnego zapalenia stawów. Ostatnio zasugerowano, że sulfasalazyna może mieć korzystny wpływ na mózg, w szczególności poprzez blokowanie ekscytotoksyczności, w której pośredniczy receptor N-metylo-D-asparaginianu, co prowadzi do zmniejszenia śmierci neuronów (Bo Rum Ryu i in., 2003). To badanie pilotażowe pomoże ustalić, czy receptory NMDA odgrywają rolę w wywołanej sygnałem aktywacji kluczowych obszarów mózgu zaangażowanych w rozwój i utrzymywanie się zaburzeń związanych z używaniem substancji. Ponadto, jeśli sulfasalazyna zmniejsza aktywację tych obszarów mózgu wywołaną sygnałem, zgodnie z hipotezą; badanie to położy podwaliny pod większe badanie skuteczności sulfasalazyny w leczeniu zaburzeń związanych z używaniem substancji.

W tym celu podwójnie ślepa, kontrolowana placebo 2 (lek: sulfasalazyna 1500 mg vs. kontrola placebo) x 2 (wskazówka: wskazówka alkoholowa vs. Wskazówka kontrolna) w obrębie badanych, projekt krzyżowy zostanie wykorzystany do przetestowania hipotezy, że sulfasalazyna zmniejsza odpowiedź BOLD w prążkowiu i korze przedczołowej po ekspozycji na sygnały alkoholowe. Dwudziestu uczestników uzależnionych od alkoholu ukończy dwie rundy badania leku, po których nastąpi skanowanie fMRI, podczas którego wykonają zadanie związane z ekspozycją na alkohol. Kolejność stanu leczenia zostanie zrównoważona tak, że uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do otrzymywania sulfasalazyny (1500 mg) w pierwszej sesji i placebo w drugiej sesji tydzień później (lub odwrotnie).