Auswirkungen von Sulfasalazin auf die BOLD-Reaktion auf Alkoholsignale

Das übergeordnete Ziel dieser Pilotstudie ist es, sowohl bildgebende Verfahren als auch pharmakogenetische Werkzeuge auf die Untersuchung der Alkoholabhängigkeit anzuwenden. Diese vorgeschlagene Forschung wird einen mechanistischen Test der Funktion der genetischen Variation liefern. Die spezifischen Ziele und Hypothesen bestehen darin, zu testen, ob Sulfasalazin im Vergleich zu Placebo die vom Blutsauerstoffspiegel abhängige (BOLD) Reaktion auf Alkoholsignale im Striatum und im präfrontalen Cortex (PFC) verringert. Um die Hypothese zu testen, werden wir die Sulfasalazin-Behandlung mit der Placebo-Behandlung auf BOLD-Differenzkarten für die Kontrastmittel-Alkohol-Minus-Kontrolle vergleichen. Wir werden auch untersuchen, ob bestimmte genetische Variationen diesen Effekt beeinflussen.

Mehrere neuere Studien unterstützen die Prämisse, dass genetische Unterschiede Behandlungsergebnisse vorhersagen können. In einer frühen Studie prognostizierte ein A-zu-G-Einzelnukleotid-Polymorphismus (SNP; rs1799971) des Mu-Opiat-Rezeptorgens (OPRM1) eine 12-wöchige Abstinenz nach der Behandlung der Alkoholabhängigkeit mit Naltrexon (Oslin et al. 2003). Die Beziehung war derart, dass Personen mit mindestens einer Kopie des G-Allels niedrigere Rückfallraten und eine längere Zeit bis zur Rückkehr zum starken Alkoholkonsum zeigten, wenn sie mit Naltrexon behandelt wurden (Oslin et al. 2003). Diese Beobachtungen wurden kürzlich in der COMBINE-Studie an mehreren Standorten repliziert und erweitert, sodass Personen mit dem G-Allel bessere Ergebnisse nach der Behandlung mit Naltrexon in Kombination mit einem medikamentösen Management zeigten (Anton et al. 2008). Laborstudien haben gezeigt, dass klinische Wirkungen mit einer stärkeren Verringerung der akuten belohnenden Wirkung von Alkohol bei Personen mit dem G-Allel (Ray & Hutchison 2007) zusammenhängen könnten, und deuten darauf hin, dass der Mechanismus mit einer Abschwächung der Dopaminfreisetzung im VTA zusammenhängen könnte (Ramchandani et al. 2009). Darüber hinaus haben neuere Studien mit anderen Medikamenten (z. B. Topiramat, Olanzapin) ergeben, dass genetische Variablen Behandlungsergebnisse vorhersagen (z. B. Hutchison et al. 2006; Hutchison 2008; Seneviratne et al. 2009). Es ist wichtig anzumerken, dass diese Gene-by-Treatment-Interaktionen nicht auf pharmakologische Behandlungen beschränkt sind, da neuere Studien auch darauf hindeuten, dass genetische Variationen auch Reaktionen auf psychosoziale Interventionen vorhersagen können (Feldstein Ewing et al. 2009; Hutchison et al. 2006).

Wir haben uns entschieden, die klinischen Wirkungen von Sulfasalazin zu untersuchen, weil unsere bisherige Arbeit darauf hindeutet, dass genetische Variationen mit Auswirkungen auf die Glutamatfunktion, insbesondere den Cystein/Glutamat-Austausch und den Glutamattransport, stark mit der BOLD-Reaktion im Striatum und im präfrontalen Cortex nach Exposition assoziiert sind Alkohol Hinweise. Sulfasalazin ist ein Medikament mit einem gut charakterisierten Sicherheitsprofil, das seit vielen Jahren zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen, einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, und mehreren Arten von Arthritis, insbesondere rheumatoider Arthritis, eingesetzt wird. Kürzlich wurde vorgeschlagen, dass Sulfasalazin positive Auswirkungen auf das Gehirn haben könnte, insbesondere durch Blockieren der N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor-vermittelten Exzitotoxizität, was zu einem verringerten neuronalen Tod führt (Bo Rum Ryu et al., 2003). Diese Pilotstudie wird dazu beitragen, festzustellen, ob NMDA-Rezeptoren eine Rolle bei der reizausgelösten Aktivierung von Schlüsselbereichen des Gehirns spielen, die an der Entwicklung und Aufrechterhaltung von Substanzgebrauchsstörungen beteiligt sind. Darüber hinaus, wenn Sulfasalazin die durch Hinweise ausgelöste Aktivierung dieser Gehirnregionen reduziert, wie angenommen; Diese Studie wird den Grundstein für eine größere Studie zur Wirksamkeit von Sulfasalazin als Behandlung von Substanzgebrauchsstörungen legen.

Zu diesem Zweck wurde ein doppelblindes, Placebo-kontrolliertes 2 (Medikament: Sulfasalazin 1500 mg vs. Placebo-Kontrolle) x 2 (Cue: Alkohol-Cue vs. Control Cue) innerhalb der Probanden wird ein Crossover-Design verwendet, um die Hypothese zu testen, dass Sulfasalazin die BOLD-Reaktion im Striatum und im präfrontalen Kortex nach Exposition gegenüber Alkohol-Cues reduziert. Zwanzig alkoholabhängige Teilnehmer werden zwei Runden der Studienmedikation absolvieren, gefolgt von einem fMRT-Scan, während dessen sie eine Alkohol-Cue-Expositionsaufgabe absolvieren. Die Reihenfolge des Medikationszustands wird so ausgeglichen, dass die Probanden nach dem Zufallsprinzip entweder Sulfasalazin (1500 mg) in der ersten Sitzung und Placebo in der zweiten Sitzung eine Woche später erhalten (oder umgekehrt).