Efeitos da Sulfassalazina na Resposta BOLD aos Sinais de Álcool

O objetivo geral deste estudo piloto é aplicar ferramentas de neuroimagem e farmacogenética ao estudo da dependência de álcool. Esta pesquisa proposta fornecerá um teste mecanicista da função da variação genética. Os objetivos específicos e as hipóteses são testar se a sulfasalazina, em comparação com o placebo, diminui a resposta dependente do nível de oxigênio no sangue (BOLD) aos sinais de álcool no estriado e no córtex pré-frontal (PFC). Para testar a hipótese, compararemos o tratamento com sulfassalazina com o tratamento com placebo em mapas de diferença BOLD para o contraste álcool menos controle. Também exploraremos se variações genéticas específicas influenciam esse efeito.

Vários estudos recentes apoiam a premissa de que as diferenças genéticas podem prever os resultados do tratamento. Em um estudo inicial, um polimorfismo de nucleotídeo único de A a G (SNP; rs1799971) do gene do receptor de opiáceos mu (OPRM1) previu abstinência de 12 semanas após o tratamento da dependência de álcool com naltrexona (Oslin et al 2003). A relação foi tal que indivíduos com pelo menos uma cópia do alelo G demonstraram menores taxas de recaída e mais tempo para retornar ao consumo excessivo de álcool quando tratados com naltrexona (Oslin et al. 2003). Essas observações foram recentemente replicadas e estendidas no estudo COMBINE multissítio, de modo que os indivíduos com o alelo G demonstraram resultados superiores após o tratamento com naltrexona, em combinação com o gerenciamento de medicamentos (Anton et al 2008). Estudos de laboratório sugeriram que os efeitos clínicos podem estar relacionados a uma maior redução nos efeitos recompensadores agudos do álcool entre indivíduos com o alelo G (Ray & Hutchison 2007) e sugerem que o mecanismo pode estar relacionado a um embotamento da liberação de dopamina na VTA (Ramchandani e outros 2009). Além disso, estudos recentes com outros medicamentos (por exemplo, topiramato, olanzapina) descobriram que variáveis ​​genéticas preveem os resultados do tratamento (por exemplo, Hutchison et al 2006; Hutchison 2008; Seneviratne et al 2009). É importante observar que essas interações gene por tratamento não se limitam a tratamentos farmacológicos, pois estudos recentes também sugeriram que a variação genética também pode prever respostas a intervenções psicossociais (Feldstein Ewing et al 2009; Hutchison et al 2006).

Decidimos avaliar os efeitos clínicos da sulfassalazina porque nosso trabalho até o momento sugere que variações genéticas com implicações na função downstream para a função do glutamato, especificamente troca de cisteína/glutamato e transporte de glutamato, estão fortemente associadas à resposta BOLD no estriado e córtex pré-frontal após exposição a sinais de álcool. A sulfassalazina é um medicamento com um perfil de segurança bem caracterizado que tem sido usado no tratamento de doenças inflamatórias intestinais, incluindo colite ulcerosa e doença de Crohn e vários tipos de artrite, particularmente artrite reumatóide por muitos anos. Mais recentemente, foi sugerido que a sulfasalazina pode ter efeitos benéficos no cérebro, especificamente bloqueando a excitotoxicidade mediada pelo receptor N-metil D-aspartato, resultando em redução da morte neuronal (Bo Rum Ryu et al, 2003). Este estudo piloto ajudará a determinar se os receptores NMDA desempenham um papel na ativação induzida por estímulos de áreas-chave do cérebro implicadas no desenvolvimento e manutenção de transtornos por uso de substâncias. Além disso, se a sulfassalazina reduz a ativação induzida por estímulos dessas regiões do cérebro, conforme a hipótese; este estudo estabelecerá as bases para um estudo maior sobre a eficácia da Sulfassalazina como tratamento para transtornos por uso de substâncias.

Para esse fim, um estudo duplo-cego, controlado por placebo 2 (Medicação: Sulfassalazina 1500 mg vs. controle por placebo) x 2 (Sugestão: Sugestão de Álcool vs. Sugestão de controle) dentro dos indivíduos, o design cruzado será usado para testar a hipótese de que a sulfasalazina reduz a resposta BOLD no estriado e no córtex pré-frontal após a exposição a sugestões de álcool. Vinte participantes dependentes de álcool completarão duas rodadas da medicação do estudo, seguidas por uma ressonância magnética funcional, durante a qual completarão uma tarefa de exposição ao álcool. A ordem da condição de medicação será contrabalançada de modo que os indivíduos sejam aleatoriamente designados para receber Sulfassalazina (1500 mg) na primeira sessão e placebo na segunda sessão uma semana depois (ou vice-versa).