Effetti della sulfasalazina sulla risposta BOLD ai segnali di alcol

L'obiettivo generale di questo studio pilota è applicare strumenti di neuroimaging e farmacogenetici allo studio della dipendenza da alcol. Questa proposta di ricerca fornirà un test meccanicistico della funzione della variazione genetica. Gli obiettivi e le ipotesi specifici sono verificare se la sulfasalazina, rispetto al placebo, diminuisca la risposta dipendente dal livello di ossigeno nel sangue (BOLD) ai segnali dell'alcol nello striato e nella corteccia prefrontale (PFC). Per testare l'ipotesi, confronteremo il trattamento con sulfasalazina con il trattamento con placebo su mappe di differenza BOLD per il controllo alcol meno contrasto. Esploreremo anche se specifiche variazioni genetiche influenzano questo effetto.

Diversi studi recenti supportano la premessa che le differenze genetiche possono predire i risultati del trattamento. In uno studio iniziale, un polimorfismo a singolo nucleotide da A a G (SNP; rs1799971) del gene del recettore degli oppiacei mu (OPRM1) prevedeva un'astinenza di 12 settimane dopo il trattamento della dipendenza da alcol con naltrexone (Oslin et al 2003). La relazione era tale che gli individui con almeno una copia dell'allele G dimostravano tassi di ricaduta inferiori e tempi più lunghi per tornare a bere pesantemente quando trattati con naltrexone (Oslin et al 2003). Queste osservazioni sono state recentemente replicate ed estese nello studio multicentrico COMBINE, in modo tale che gli individui con l'allele G hanno dimostrato risultati superiori dopo il trattamento con naltrexone, in combinazione con la gestione dei farmaci (Anton et al 2008). Studi di laboratorio hanno suggerito che gli effetti clinici possono essere correlati a una maggiore riduzione degli effetti gratificanti acuti dell'alcol tra gli individui con l'allele G (Ray & Hutchison 2007) e suggeriscono che il meccanismo potrebbe essere correlato a un smorzamento del rilascio di dopamina nel VTA (Ramchandani et al 2009). Inoltre, studi recenti con altri farmaci (ad esempio topiramato, olanzapina) hanno rilevato che le variabili genetiche predicono i risultati del trattamento (ad esempio, Hutchison et al 2006; Hutchison 2008; Seneviratne et al 2009). È importante notare che queste interazioni tra geni e trattamenti non sono limitate ai trattamenti farmacologici, poiché studi recenti hanno anche suggerito che la variazione genetica può prevedere anche le risposte agli interventi psicosociali (Feldstein Ewing et al 2009; Hutchison et al 2006).

Abbiamo deciso di valutare gli effetti clinici della sulfasalazina perché il nostro lavoro fino ad oggi suggerisce che le variazioni genetiche con implicazioni funzionali a valle per la funzione del glutammato, in particolare lo scambio di cisteina/glutammato e il trasporto del glutammato, sono fortemente associate alla risposta BOLD nello striato e nella corteccia prefrontale dopo l'esposizione a segnali di alcol. La sulfasalazina è un farmaco con un profilo di sicurezza ben caratterizzato che è stato utilizzato per molti anni nel trattamento della malattia infiammatoria intestinale, tra cui la colite ulcerosa e il morbo di Crohn e diversi tipi di artrite, in particolare l'artrite reumatoide. Più recentemente, è stato suggerito che la sulfasalazina possa avere effetti benefici nel cervello, in particolare bloccando l'eccitotossicità mediata dal recettore N-metil D-aspartato con conseguente riduzione della morte neuronale (Bo Rum Ryu et al, 2003). Questo studio pilota aiuterà a determinare se i recettori NMDA svolgono un ruolo nell'attivazione provocata da segnali di aree chiave del cervello implicate nello sviluppo e nel mantenimento dei disturbi da uso di sostanze. Inoltre, se la sulfasalazina riduce l'attivazione stimolata dal segnale di queste regioni cerebrali, come ipotizzato; questo studio getterà le basi per una sperimentazione più ampia sull'efficacia della sulfasalazina come trattamento per i disturbi da uso di sostanze.

A tal fine, uno studio in doppio cieco, controllato con placebo 2 (Farmaco: Sulfasalazina 1500 mg vs. controllo con placebo) x 2 (Spunto: Alcool vs. Control cue) all'interno dei soggetti, verrà utilizzato il crossover design per testare l'ipotesi che la sulfasalazina riduca la risposta BOLD nello striato e nella corteccia prefrontale dopo l'esposizione a segnali alcolici. Venti partecipanti dipendenti dall'alcol completeranno due cicli del farmaco in studio seguito da una scansione fMRI, durante la quale completeranno un'attività di esposizione all'alcool. L'ordine della condizione del farmaco sarà controbilanciato in modo tale che i soggetti verranno assegnati in modo casuale a ricevere Sulfasalazina (1500 mg) nella prima sessione e placebo nella seconda sessione una settimana dopo (o viceversa).