Effets de la sulfasalazine sur la réponse BOLD aux signaux d'alcool

L'objectif principal de cette étude pilote est d'appliquer à la fois des outils de neuroimagerie et de pharmacogénétique à l'étude de la dépendance à l'alcool. Cette recherche proposée fournira un test mécaniste de la fonction de la variation génétique. Les objectifs et hypothèses spécifiques sont de tester si la sulfasalazine, par rapport au placebo, diminue la réponse dépendante du niveau d'oxygène sanguin (BOLD) aux signaux d'alcool dans le striatum et le cortex préfrontal (PFC). Pour tester l'hypothèse, nous comparerons le traitement à la sulfasalazine avec le traitement au placebo sur des cartes de différence BOLD pour le contraste alcool moins contrôle. Nous explorerons également si des variations génétiques spécifiques influencent cet effet.

Plusieurs études récentes soutiennent l'hypothèse selon laquelle les différences génétiques peuvent prédire les résultats du traitement. Dans une première étude, un polymorphisme nucléotidique unique A à G (SNP ; rs1799971) du gène du récepteur aux opiacés mu (OPRM1) a prédit une abstinence de 12 semaines après le traitement de la dépendance à l'alcool avec de la naltrexone (Oslin et al 2003). La relation était telle que les individus avec au moins une copie de l'allèle G présentaient des taux de rechute plus faibles et un temps plus long pour revenir à une forte consommation d'alcool lorsqu'ils étaient traités avec de la naltrexone (Oslin et al 2003). Ces observations ont été récemment reproduites et étendues dans l'étude multisite COMBINE, de sorte que les individus porteurs de l'allèle G ont démontré des résultats supérieurs après un traitement à la naltrexone, en combinaison avec la gestion des médicaments (Anton et al 2008). Des études en laboratoire ont suggéré que les effets cliniques pourraient être liés à une plus grande réduction des effets gratifiants aigus de l'alcool chez les individus porteurs de l'allèle G (Ray & Hutchison 2007) et suggèrent que le mécanisme pourrait être lié à une diminution de la libération de dopamine dans le VTA. (Ramchandani et al 2009). De plus, des études récentes avec d'autres médicaments (par exemple, le topiramate, l'olanzapine) ont montré que les variables génétiques prédisent les résultats du traitement (par exemple, Hutchison et al 2006 ; Hutchison 2008 ; Seneviratne et al 2009). Il est important de noter que ces interactions gène par traitement ne se limitent pas aux traitements pharmacologiques, car des études récentes ont également suggéré que la variation génétique peut également prédire les réponses aux interventions psychosociales (Feldstein Ewing et al 2009 ; Hutchison et al 2006).

Nous avons décidé d'évaluer les effets cliniques de la sulfasalazine car nos travaux à ce jour suggèrent que les variations génétiques ayant des implications fonctionnelles en aval pour la fonction du glutamate, en particulier l'échange cystéine/glutamate et le transport du glutamate, sont fortement associées à une réponse BOLD dans le striatum et le cortex préfrontal après exposition à indices d'alcool. La sulfasalazine est un médicament au profil d'innocuité bien caractérisé qui est utilisé depuis de nombreuses années dans le traitement des maladies inflammatoires de l'intestin, y compris la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn et plusieurs types d'arthrite, en particulier la polyarthrite rhumatoïde. Plus récemment, il a été suggéré que la sulfasalazine pourrait avoir des effets bénéfiques sur le cerveau, en particulier en bloquant l'excitotoxicité médiée par le récepteur N-méthyl D-aspartate, entraînant une réduction de la mort neuronale (Bo Rum Ryu et al, 2003). Cette étude pilote aidera à déterminer si les récepteurs NMDA jouent un rôle dans l'activation déclenchée par des signaux de zones clés du cerveau impliquées dans le développement et le maintien des troubles liés à l'utilisation de substances. De plus, si la sulfasalazine réduit l'activation induite par les signaux de ces régions cérébrales, comme supposé ; cette étude jettera les bases d'un essai plus vaste sur l'efficacité de la sulfasalazine en tant que traitement des troubles liés à l'utilisation de substances.

À cette fin, un essai en double aveugle, contrôlé par placebo 2 (Médicament : Sulfasalazine 1 500 mg contre placebo) x 2 (Indicateur : Indicateur d'alcool contre signal de contrôle) intra-sujets, une conception croisée sera utilisée pour tester l'hypothèse selon laquelle la sulfasalazine réduit la réponse BOLD dans le striatum et le cortex préfrontal après exposition à des signaux d'alcool. Vingt participants dépendants de l'alcool effectueront deux séries de médicaments à l'étude suivis d'une IRMf, au cours de laquelle ils effectueront une tâche d'exposition aux signaux d'alcool. L'ordre de la condition médicamenteuse sera contrebalancé de telle sorte que les sujets seront assignés au hasard pour recevoir soit de la sulfasalazine (1500 mg) lors de la première session et un placebo lors de la deuxième session une semaine plus tard (ou vice versa).