A szulfaszalazin hatása az alkoholos jelzésekre adott merész reakcióra

Ennek a kísérleti tanulmánynak az átfogó célja, hogy mind a neuroimaging, mind a farmakogenetikai eszközöket alkalmazza az alkoholfüggőség vizsgálatára. Ez a javasolt kutatás a genetikai variáció működésének mechanikus tesztjét nyújtja. A konkrét célok és hipotézisek annak tesztelése, hogy a szulfaszalazin a placebóval összehasonlítva csökkenti-e a vér-oxigénszint-függő (BOLD) választ az alkoholra a striatumban és a prefrontális kéregben (PFC). A hipotézis teszteléséhez összehasonlítjuk a szulfaszalazin kezelést a placebo kezeléssel a BOLD különbségi térképeken a kontrasztalkohol mínusz kontrollhoz. Azt is megvizsgáljuk, hogy a specifikus genetikai variációk befolyásolják-e ezt a hatást.

Számos közelmúltbeli tanulmány alátámasztja azt a feltevést, hogy a genetikai különbségek előre jelezhetik a kezelés kimenetelét. Egy korai tanulmányban a mu opiátreceptor gén (OPRM1) A-tól G-ig terjedő egynukleotidos polimorfizmusa (SNP; rs1799971) 12 hetes absztinenciát jósolt az alkoholfüggőség naltrexonnal történő kezelése után (Oslin et al 2003). A kapcsolat olyan volt, hogy a G-allél legalább egy kópiájával rendelkező egyének alacsonyabb visszaesési arányt mutattak, és hosszabb időt mutattak az alkoholfogyasztáshoz való visszatéréshez, ha naltrexonnal kezelték őket (Oslin és mtsai, 2003). Ezeket a megfigyeléseket a közelmúltban megismételték és kiterjesztették a több helyszínen végzett COMBINE vizsgálatban, így a G alléllal rendelkező egyének jobb eredményeket értek el a naltrexonnal végzett kezelést követően a gyógyszeres kezeléssel kombinálva (Anton et al 2008). Laboratóriumi vizsgálatok azt sugallták, hogy a klinikai hatások összefüggésbe hozhatók az alkohol akut jutalmazó hatásának nagyobb csökkenésével a G alléllal rendelkező egyéneknél (Ray & Hutchison 2007), és azt sugallják, hogy a mechanizmus összefüggésben lehet a VTA-ban a dopamin felszabadulás csökkenésével. (Ramchandani et al 2009). Ezenkívül a közelmúltban más gyógyszerekkel (például topiramáttal, olanzapinnel) végzett vizsgálatok azt találták, hogy a genetikai változók előrevetítik a kezelés kimenetelét (például Hutchison és mtsai 2006; Hutchison 2008; Seneviratne et al 2009). Fontos megjegyezni, hogy ezek a génkezelési kölcsönhatások nem korlátozódnak a gyógyszeres kezelésekre, mivel a legújabb tanulmányok arra is utaltak, hogy a genetikai variáció előrejelezheti a pszichoszociális beavatkozásokra adott válaszokat is (Feldstein Ewing et al 2009; Hutchison et al 2006).

Úgy döntöttünk, hogy értékeljük a szulfaszalazin klinikai hatásait, mert eddigi munkánk azt sugallja, hogy a glutamát funkcióra, különösen a cisztein/glutamát cserére és a glutamát transzportra vonatkozó downstream funkcióval járó genetikai variációk erősen összefüggnek a striatum és a prefrontális kéreg BOLD válaszával a alkoholjelek. A szulfaszalazin jól jellemezhető biztonságossági profillal rendelkező gyógyszer, amelyet évek óta alkalmaznak gyulladásos bélbetegségek, beleértve a fekélyes vastagbélgyulladást és a Crohn-betegséget, valamint számos ízületi gyulladást, különösen a rheumatoid arthritist. Legutóbb felvetették, hogy a szulfaszalazin jótékony hatással lehet az agyra, különösen az N-metil-D-aszpartát receptor által közvetített excitotoxicitás blokkolásával, ami csökkenti az idegsejtek halálát (Bo Rum Ryu és mtsai, 2003). Ez a kísérleti tanulmány segít meghatározni, hogy az NMDA receptorok szerepet játszanak-e az agy azon kulcsfontosságú területeinek jelzések által kiváltott aktiválásában, amelyek szerepet játszanak a szerhasználati rendellenességek kialakulásában és fenntartásában. Továbbá, ha a szulfaszalazin csökkenti ezen agyi régiók jelzések által kiváltott aktiválását, ahogy azt feltételezték; ez a tanulmány megalapozza a szulfaszalazin, mint szerhasználati rendellenességek kezelésének hatékonyságát vizsgáló nagyobb vizsgálatot.

Ebből a célból kettős vak, placebo-kontrollos 2 (gyógyszer: 1500 mg szulfaszalazin vs. placebo kontroll) x 2 (Cue: Alcohol Cue vs. Control cue) vizsgálati alanyokon belül a crossover tervezést fogják használni annak a hipotézisnek a tesztelésére, hogy a szulfaszalazin csökkenti a BOLD választ a striatumban és a prefrontális kéregben az alkoholjelekkel való érintkezés után. Húsz alkoholfüggő résztvevő teljesíti a vizsgálati gyógyszeres kezelés két fordulóját, majd egy fMRI-vizsgálatot, amely során alkoholjel-expozíciós feladatot hajtanak végre. A gyógyszeres kezelés állapotának sorrendjét ellensúlyozzák úgy, hogy az alanyokat véletlenszerűen besorolják arra, hogy vagy szulfaszalazint (1500 mg) kapjanak az első kezelésben, és placebót a második kezelésben egy héttel később (vagy fordítva).