Effecten van Sulfasalazine op BOLD-reactie op alcoholaanwijzingen

Het overkoepelende doel van deze pilotstudie is om zowel neuroimaging als farmacogenetische hulpmiddelen toe te passen op de studie van alcoholafhankelijkheid. Dit voorgestelde onderzoek zal een mechanistische test opleveren van de functie van de genetische variatie. De specifieke doelstellingen en hypothesen zijn om te testen of Sulfasalazine, in vergelijking met placebo, de bloed-zuurstofniveau-afhankelijke (BOLD) respons op alcoholsignalen in het striatum en de prefrontale cortex (PFC) vermindert. Om de hypothese te testen, zullen we Sulfasalazine-behandeling vergelijken met placebo-behandeling op BOLD-verschilkaarten voor de contrastalcohol minus controle. Ook onderzoeken we of specifieke genetische variaties dit effect beïnvloeden.

Verschillende recente onderzoeken ondersteunen het uitgangspunt dat genetische verschillen de behandelresultaten kunnen voorspellen. In een vroege studie voorspelde een A tot G enkelvoudig nucleotide polymorfisme (SNP; rs1799971) van het mu-opiaatreceptorgen (OPRM1) onthouding van 12 weken na behandeling van alcoholafhankelijkheid met naltrexon (Oslin et al 2003). De relatie was zodanig dat personen met ten minste één kopie van het G-allel lagere terugvalpercentages vertoonden en een langere tijd om terug te keren naar zwaar drinken wanneer ze werden behandeld met naltrexon (Oslin et al 2003). Deze waarnemingen werden onlangs gerepliceerd en uitgebreid in de multisite COMBINE-studie, zodat personen met het G-allel superieure resultaten lieten zien na behandeling met naltrexon, in combinatie met medicatiebeheer (Anton et al 2008). Laboratoriumstudies hebben gesuggereerd dat klinische effecten verband kunnen houden met een grotere vermindering van de acute belonende effecten van alcohol bij personen met het G-allel (Ray & Hutchison 2007) en suggereren dat het mechanisme verband kan houden met een afstomping van de afgifte van dopamine in de VTA. (Ramchandani et al. 2009). Bovendien hebben recente onderzoeken met andere medicijnen (bijv. Topiramaat, olanzapine) aangetoond dat genetische variabelen de behandeluitkomsten voorspellen (bijv. Hutchison et al 2006; Hutchison 2008; Seneviratne et al 2009). Het is belangrijk op te merken dat deze interacties tussen genen en behandelingen niet beperkt zijn tot farmacologische behandelingen, aangezien recente studies ook hebben gesuggereerd dat genetische variatie ook reacties op psychosociale interventies kan voorspellen (Feldstein Ewing et al 2009; Hutchison et al 2006).

We hebben besloten om de klinische effecten van sulfasalazine te evalueren, omdat ons werk tot nu toe suggereert dat genetische variaties met downstream-functie-implicaties voor de glutamaatfunctie, met name cysteïne / glutamaatuitwisseling en glutamaattransport, sterk geassocieerd zijn met BOLD-respons in het striatum en de prefrontale cortex na blootstelling aan alcoholsignalen. Sulfasalazine is een medicijn met een goed gekarakteriseerd veiligheidsprofiel dat al vele jaren wordt gebruikt bij de behandeling van inflammatoire darmaandoeningen, waaronder colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn en verschillende soorten artritis, met name reumatoïde artritis. Onlangs is gesuggereerd dat Sulfasalazine gunstige effecten in de hersenen kan hebben, met name door het blokkeren van door N-methyl-D-aspartaatreceptor gemedieerde excitotoxiciteit, resulterend in verminderde neuronale dood (Bo Rum Ryu et al, 2003). Deze pilootstudie zal helpen bepalen of NMDA-receptoren een rol spelen bij cue-opgewekte activering van sleutelgebieden van de hersenen die betrokken zijn bij de ontwikkeling en instandhouding van stoornissen in het gebruik van middelen. Bovendien, als Sulfasalazine cue-opgewekte activering van deze hersengebieden vermindert, zoals verondersteld; deze studie zal de basis leggen voor een grotere studie naar de werkzaamheid van Sulfasalazine als behandeling voor stoornissen in het gebruik van middelen.

Daartoe werd een dubbelblinde, placebogecontroleerde 2 (medicatie: Sulfasalazine 1500 mg vs. placebocontrole) x 2 (Cue: Alcohol Cue vs. Control cue) binnen proefpersonen, zal crossover-ontwerp worden gebruikt om de hypothese te testen dat Sulfasalazine de BOLD-respons in het striatum en de prefrontale cortex vermindert na blootstelling aan alcoholsignalen. Twintig alcoholafhankelijke deelnemers zullen twee rondes van de studiemedicatie voltooien, gevolgd door een fMRI-scan, waarbij ze een taak voor blootstelling aan alcohol zullen voltooien. De volgorde van de medicatieconditie zal zodanig worden gecompenseerd dat proefpersonen willekeurig worden toegewezen om ofwel Sulfasalazine (1500 mg) te krijgen in de eerste sessie en placebo in de tweede sessie een week later (of vice versa).