Влияние сульфасалазина на BOLD реакцию на алкогольные сигналы

Главной целью этого экспериментального исследования является применение методов нейровизуализации и фармакогенетики для изучения алкогольной зависимости. Это предлагаемое исследование обеспечит механистическую проверку функции генетической изменчивости. Конкретные цели и гипотезы заключаются в том, чтобы проверить, снижает ли сульфасалазин, по сравнению с плацебо, реакцию, зависящую от уровня кислорода в крови (BOLD), на алкогольные сигналы в стриатуме и префронтальной коре (PFC). Чтобы проверить гипотезу, мы сравним лечение сульфасалазином с лечением плацебо на полужирных картах различий для контрастного алкоголя минус контроль. Мы также исследуем, влияют ли на этот эффект определенные генетические вариации.

Несколько недавних исследований подтверждают предположение о том, что генетические различия могут предсказать результаты лечения. В одном из ранних исследований полиморфизм одного нуклеотида от A до G (SNP; rs1799971) гена мю-опиатного рецептора (OPRM1) предсказывал 12-недельную абстиненцию после лечения алкогольной зависимости налтрексоном (Oslin et al 2003). Взаимосвязь была такова, что у лиц, имеющих по крайней мере одну копию аллеля G, наблюдались более низкие показатели рецидивов и более продолжительное время до возвращения к пьянству при лечении налтрексоном (Oslin et al 2003). Эти наблюдения были недавно воспроизведены и расширены в многоцентровом исследовании COMBINE, так что лица с аллелем G продемонстрировали лучшие результаты после лечения налтрексоном в сочетании с медикаментозной терапией (Anton et al 2008). Лабораторные исследования показали, что клинические эффекты могут быть связаны с более выраженным снижением острых эффектов алкоголя у людей с аллелем G (Ray & Hutchison, 2007), и предполагают, что этот механизм может быть связан с притуплением высвобождения дофамина в VTA. (Рамчандани и др., 2009). Кроме того, недавние исследования других препаратов (например, топирамата, оланзапина) показали, что генетические переменные предсказывают результаты лечения (например, Hutchison et al 2006; Hutchison 2008; Seneviratne et al 2009). Важно отметить, что эти взаимодействия между генами и лечением не ограничиваются фармакологическими методами лечения, поскольку недавние исследования также показали, что генетическая изменчивость также может предсказывать реакцию на психосоциальные вмешательства (Feldstein Ewing et al 2009; Hutchison et al 2006).

Мы решили оценить клинические эффекты сульфасалазина, потому что наша работа на сегодняшний день предполагает, что генетические вариации с нижестоящими функциями, влияющими на функцию глутамата, в частности обмен цистеина / глутамата и транспорт глутамата, тесно связаны с BOLD-реакцией в стриатуме и префронтальной коре после воздействия. намеки на алкоголь. Сульфасалазин представляет собой лекарство с хорошо известным профилем безопасности, которое в течение многих лет используется для лечения воспалительных заболеваний кишечника, включая язвенный колит и болезнь Крона, а также несколько типов артрита, особенно ревматоидного артрита. Совсем недавно было высказано предположение, что сульфасалазин может оказывать благоприятное воздействие на головной мозг, в частности, путем блокирования эксайтотоксичности, опосредованной N-метил-D-аспартатным рецептором, что приводит к уменьшению гибели нейронов (Bo Rum Ryu et al, 2003). Это пилотное исследование поможет определить, играют ли рецепторы NMDA роль в вызванной сигналом активации ключевых областей мозга, участвующих в развитии и поддержании расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ. Кроме того, если сульфасалазин снижает вызванную сигналом активацию этих областей мозга, как предполагалось; это исследование заложит основу для более крупного исследования эффективности сульфасалазина в качестве средства для лечения расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ.

С этой целью было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 2 (лекарство: сульфасалазин 1500 мг против плацебо-контроля) x 2 (признак: алкогольный сигнал против плацебо-контроля). Контрольный сигнал) внутри субъектов, перекрестный дизайн будет использоваться для проверки гипотезы о том, что сульфасалазин снижает BOLD-ответ в стриатуме и префронтальной коре после воздействия алкогольных сигналов. Двадцать участников, страдающих алкогольной зависимостью, завершат два приема исследуемого препарата, после чего проведут фМРТ-сканирование, во время которого они выполнят задание на воздействие алкоголя. Порядок приема лекарств будет уравновешен таким образом, что субъекты будут случайным образом распределены для получения либо сульфасалазина (1500 мг) на первом сеансе, либо плацебо на втором сеансе через неделю (или наоборот).