Effekter av Sulfasalazin på FET svar på alkoholsignaler

Det övergripande målet för denna pilotstudie är att tillämpa både neuroimaging och farmakogenetiska verktyg för studiet av alkoholberoende. Denna föreslagna forskning kommer att ge ett mekanistiskt test av funktionen hos den genetiska variationen. De specifika syftena och hypoteserna är att testa om Sulfasalazin, jämfört med placebo, minskar blodsyrenivåberoende (BOLD) svar på alkoholsignaler i striatum och prefrontal cortex (PFC). För att testa hypotesen kommer vi att jämföra Sulfasalazinbehandling med placebobehandling på BOLD-skillnadskartor för kontrasten alkohol minus kontroll. Vi kommer också att undersöka om specifika genetiska variationer påverkar denna effekt.

Flera nyare studier stödjer antagandet att genetiska skillnader kan förutsäga behandlingsresultat. I en tidig studie förutspådde en A till G enkelnukleotidpolymorfism (SNP; rs1799971) av mu opiatreceptorgenen (OPRM1) 12 veckors abstinens efter behandling av alkoholberoende med naltrexon (Oslin et al 2003). Relationen var sådan att individer med minst en kopia av G-allelen visade lägre återfallsfrekvens och längre tid att återgå till tungt drickande när de behandlades med naltrexon (Oslin et al 2003). Dessa observationer har nyligen replikerats och utökats i multisite COMBINE-studien, så att individer med G-allelen visade överlägsna resultat efter behandling med naltrexon, i kombination med medicinering (Anton et al 2008). Laboratoriestudier har föreslagit att kliniska effekter kan vara relaterade till en större minskning av de akuta givande effekterna av alkohol bland individer med G-allelen (Ray & Hutchison 2007) och tyder på att mekanismen kan vara relaterad till en avtrubbning av dopaminfrisättningen i VTA (Ramchandani et al 2009). Dessutom har nya studier med andra läkemedel (t.ex. topiramat, olanzapin) funnit att genetiska variabler förutsäger behandlingsresultat (t.ex. Hutchison et al 2006; Hutchison 2008; Seneviratne et al 2009). Det är viktigt att notera att dessa gener genom behandlingsinteraktioner inte är begränsade till farmakologiska behandlingar, eftersom nyare studier också har föreslagit att genetisk variation kan förutsäga svar på psykosociala ingrepp också (Feldstein Ewing et al 2009; Hutchison et al 2006).

Vi bestämde oss för att utvärdera de kliniska effekterna av Sulfasalazin eftersom vårt arbete hittills tyder på att genetiska variationer med nedströms funktionsimplikationer för glutamatfunktionen, specifikt cystein/glutamatutbyte och glutamattransport, är starkt associerade med BOLD-svar i striatum och prefrontal cortex efter exponering för alkohol signaler. Sulfasalazin är ett läkemedel med en välkaraktär säkerhetsprofil som har använts vid behandling av inflammatorisk tarmsjukdom, inklusive ulcerös kolit och Crohns sjukdom och flera typer av artrit, särskilt reumatoid artrit i många år. Senast har det föreslagits att Sulfasalazin kan ha gynnsamma effekter i hjärnan, specifikt genom att blockera N-metyl D-aspartatreceptormedierad excitotoxicitet vilket resulterar i minskad neuronal död (Bo Rum Ryu et al, 2003). Denna pilotstudie kommer att hjälpa till att avgöra om NMDA-receptorer spelar en roll i cue-framkallad aktivering av nyckelområden i hjärnan som är inblandade i utvecklingen och underhållet av missbruksstörningar. Dessutom, om Sulfasalazin minskar cue-framkallad aktivering av dessa hjärnregioner, enligt hypotesen; denna studie kommer att lägga grunden för en större prövning av effekten av Sulfasalazin som behandling av missbruksrubbningar.

För detta ändamål, en dubbelblind, placebokontrollerad 2 (läkemedel: Sulfasalazin 1500 mg vs. placebokontroll) x 2 (cue: Alcohol Cue vs. Control cue) inom försökspersoner, kommer crossover-design att användas för att testa hypotesen att Sulfasalazin minskar BOLD-svaret i striatum och prefrontal cortex efter exponering för alkoholsignaler. Tjugo alkoholberoende deltagare kommer att slutföra två omgångar av studiemedicinen följt av en fMRI-skanning, under vilken de kommer att slutföra en uppgift för exponering av alkohol. Ordningen på medicintillståndet kommer att motverkas så att försökspersonerna slumpmässigt tilldelas antingen Sulfasalazin (1500 mg) i den första sessionen och placebo i den andra sessionen en vecka senare (eller vice versa).