Efectos de la sulfasalazina en la respuesta BOLD a las señales de alcohol

El objetivo general de este estudio piloto es aplicar herramientas de neuroimagen y farmacogenética al estudio de la dependencia del alcohol. Esta investigación propuesta proporcionará una prueba mecánica de la función de la variación genética. Los objetivos e hipótesis específicos son probar si la sulfasalazina, en comparación con el placebo, disminuye la respuesta dependiente del nivel de oxígeno en sangre (BOLD) a las señales de alcohol en el cuerpo estriado y la corteza prefrontal (PFC). Para probar la hipótesis, compararemos el tratamiento con sulfasalazina con el tratamiento con placebo en mapas de diferencia BOLD para el control de contraste sin alcohol. También exploraremos si las variaciones genéticas específicas influyen en este efecto.

Varios estudios recientes respaldan la premisa de que las diferencias genéticas pueden predecir los resultados del tratamiento. En un estudio inicial, un polimorfismo de un solo nucleótido A a G (SNP; rs1799971) del gen del receptor de opiáceos mu (OPRM1) predijo una abstinencia de 12 semanas después del tratamiento de la dependencia del alcohol con naltrexona (Oslin et al 2003). La relación fue tal que los individuos con al menos una copia del alelo G demostraron tasas de recaída más bajas y más tiempo para volver a beber en exceso cuando fueron tratados con naltrexona (Oslin et al 2003). Estas observaciones se replicaron y ampliaron recientemente en el estudio COMBINE multicéntrico, de modo que las personas con el alelo G demostraron resultados superiores después del tratamiento con naltrexona, en combinación con el manejo de medicamentos (Anton et al 2008). Los estudios de laboratorio han sugerido que los efectos clínicos pueden estar relacionados con una mayor reducción en los efectos gratificantes agudos del alcohol entre las personas con el alelo G (Ray & Hutchison 2007) y sugieren que el mecanismo puede estar relacionado con una disminución de la liberación de dopamina en el VTA (Ramchandani et al 2009). Además, estudios recientes con otros medicamentos (p. ej., topiramato, olanzapina) han encontrado que las variables genéticas predicen los resultados del tratamiento (p. ej., Hutchison et al 2006; Hutchison 2008; Seneviratne et al 2009). Es importante tener en cuenta que estas interacciones gen por tratamiento no se limitan a los tratamientos farmacológicos, ya que estudios recientes también han sugerido que la variación genética también puede predecir las respuestas a las intervenciones psicosociales (Feldstein Ewing et al 2009; Hutchison et al 2006).

Decidimos evaluar los efectos clínicos de la sulfasalazina porque nuestro trabajo hasta la fecha sugiere que las variaciones genéticas con implicaciones posteriores para la función del glutamato, específicamente el intercambio de cisteína/glutamato y el transporte de glutamato, están fuertemente asociadas con la respuesta BOLD en el cuerpo estriado y la corteza prefrontal después de la exposición a señales de alcohol. La sulfasalazina es un medicamento con un perfil de seguridad bien caracterizado que se ha utilizado durante muchos años en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal, incluidas la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn y varios tipos de artritis, en particular la artritis reumatoide. Más recientemente, se ha sugerido que la sulfasalazina puede tener efectos beneficiosos en el cerebro, específicamente al bloquear la excitotoxicidad mediada por el receptor de N-metil D-aspartato, lo que reduce la muerte neuronal (Bo Rum Ryu et al, 2003). Este estudio piloto ayudará a determinar si los receptores NMDA juegan un papel en la activación provocada por señales de áreas clave del cerebro implicadas en el desarrollo y mantenimiento de los trastornos por uso de sustancias. Además, si la sulfasalazina reduce la activación de estas regiones del cerebro provocada por señales, como se planteó; este estudio sentará las bases para un ensayo más amplio sobre la eficacia de la sulfasalazina como tratamiento para los trastornos por uso de sustancias.

Con ese fin, se realizó un estudio doble ciego controlado con placebo de 2 (Medicación: Sulfasalazina 1500 mg vs. control de placebo) x 2 (Cue: Alcohol Cue vs. Señal de control) dentro de los sujetos, se utilizará un diseño cruzado para probar la hipótesis de que la sulfasalazina reduce la respuesta BOLD en el cuerpo estriado y la corteza prefrontal después de la exposición a señales de alcohol. Veinte participantes dependientes del alcohol completarán dos rondas de la medicación del estudio seguidas de una resonancia magnética funcional, durante la cual completarán una tarea de exposición a señales de alcohol. El orden de la condición de medicación se equilibrará de manera que los sujetos se asignen al azar para recibir sulfasalazina (1500 mg) en la primera sesión y placebo en la segunda sesión una semana después (o viceversa).