Effekter af Sulfasalazin på BOLD reaktion på alkoholsignaler

Det overordnede formål med denne pilotundersøgelse er at anvende både neuroimaging og farmakogenetiske værktøjer til studiet af alkoholafhængighed. Denne foreslåede forskning vil give en mekanistisk test af funktionen af ​​den genetiske variation. De specifikke mål og hypoteser er at teste, om Sulfasalazin, sammenlignet med placebo, mindsker blod-ilt-niveau-afhængig (BOLD) respons på alkohol-signaler i striatum og præfrontal cortex (PFC). For at teste hypotesen vil vi sammenligne Sulfasalazin-behandling med placebobehandling på BOLD-forskelskort for kontrasten alkohol minus kontrol. Vi vil også undersøge, om specifikke genetiske variationer påvirker denne effekt.

Adskillige nyere undersøgelser understøtter den forudsætning, at genetiske forskelle kan forudsige behandlingsresultater. I en tidlig undersøgelse forudsagde en enkelt nukleotidpolymorfi fra A til G (SNP; rs1799971) af mu opiatreceptorgenet (OPRM1) 12 ugers abstinens efter behandling af alkoholafhængighed med naltrexon (Oslin et al. 2003). Forholdet var sådan, at personer med mindst én kopi af G-allelen viste lavere tilbagefaldsrater og længere tid til at vende tilbage til tungt drikke, når de blev behandlet med naltrexon (Oslin et al. 2003). Disse observationer blev for nylig replikeret og udvidet i multisite COMBINE-studiet, således at personer med G-allelen viste overlegne resultater efter behandling med naltrexon i kombination med medicinhåndtering (Anton et al. 2008). Laboratorieundersøgelser har antydet, at kliniske effekter kan være relateret til en større reduktion i de akutte givende virkninger af alkohol blandt personer med G-allelen (Ray & Hutchison 2007) og tyder på, at mekanismen kan være relateret til en sløvning af dopaminfrigivelsen i VTA. (Ramchandani et al. 2009). Derudover har nyere undersøgelser med anden medicin (f.eks. topiramat, olanzapin) fundet, at genetiske variabler forudsiger behandlingsresultater (f.eks. Hutchison et al 2006; Hutchison 2008; Seneviratne et al 2009). Det er vigtigt at bemærke, at disse gener ved behandlingsinteraktioner ikke er begrænset til farmakologiske behandlinger, da nyere undersøgelser også har antydet, at genetisk variation også kan forudsige reaktioner på psykosociale indgreb (Feldstein Ewing et al 2009; Hutchison et al 2006).

Vi besluttede at evaluere de kliniske effekter af Sulfasalazin, fordi vores hidtidige arbejde tyder på, at genetiske variationer med nedstrøms funktionsimplikationer for glutamatfunktionen, specifikt cystein/glutamatudveksling og glutamattransport, er stærkt forbundet med BOLD-respons i striatum og præfrontal cortex efter eksponering for alkohol stikord. Sulfasalazin er et lægemiddel med en velkarakteriseret sikkerhedsprofil, der har været brugt til behandling af inflammatorisk tarmsygdom, herunder colitis ulcerosa og Crohns sygdom og flere typer gigt, især leddegigt i mange år. Senest er det blevet foreslået, at Sulfasalazin kan have gavnlige virkninger i hjernen, specifikt ved at blokere N-methyl D-aspartat receptor-medieret excitotoksicitet, hvilket resulterer i reduceret neuronal død (Bo Rum Ryu et al, 2003). Denne pilotundersøgelse vil hjælpe med at bestemme, om NMDA-receptorer spiller en rolle i cue-fremkaldt aktivering af nøgleområder i hjernen, der er involveret i udvikling og vedligeholdelse af stofbrugsforstyrrelser. Desuden, hvis Sulfasalazin reducerer cue-fremkaldt aktivering af disse hjerneområder, som antaget; denne undersøgelse vil lægge grundlaget for et større forsøg på effektiviteten af ​​Sulfasalazin som behandling af stofmisbrugsforstyrrelser.

Til det formål, en dobbeltblind, placebokontrolleret 2 (Medikament: Sulfasalazin 1500 mg vs. placebokontrol) x 2 (Retningsord: Alcohol Cue vs. Control cue) inden for forsøgspersoner, vil crossover-design blive brugt til at teste hypotesen om, at Sulfasalazin reducerer BOLD-responsen i striatum og præfrontal cortex efter eksponering for alkohol-signaler. Tyve alkoholafhængige deltagere vil gennemføre to runder af undersøgelsesmedicinen efterfulgt af en fMRI-scanning, hvorunder de vil fuldføre en alkohol-cue-eksponeringsopgave. Rækkefølgen af ​​medicintilstanden vil blive udlignet, således at forsøgspersoner vil blive tilfældigt tildelt til at modtage enten Sulfasalazin (1500 mg) i den første session og placebo i den anden session en uge senere (eller omvendt).