Sulfasalatsiinin vaikutukset rohkeaan vasteeseen alkoholin vihjeisiin

Tämän pilottitutkimuksen päätavoitteena on soveltaa sekä neuroimaging- että farmakogeneettisiä työkaluja alkoholiriippuvuuden tutkimukseen. Tämä ehdotettu tutkimus tarjoaa mekaanisen testin geneettisen variaation toiminnasta. Tarkoituksena ja hypoteesina on testata, vähentääkö sulfasalatsiini lumelääkkeeseen verrattuna veren happitasosta riippuvaa (BOLD) vastetta alkoholivihjeille striatumissa ja prefrontaalisessa aivokuoressa (PFC). Hypoteesin testaamiseksi vertaamme sulfasalatsiinihoitoa plasebohoitoon BOLD-erokartoilla kontrastialkoholin miinus kontrollin osalta. Tutkimme myös, vaikuttavatko tietyt geneettiset muunnelmat tähän vaikutukseen.

Useat viimeaikaiset tutkimukset tukevat olettamusta, että geneettiset erot voivat ennustaa hoidon tuloksia. Varhaisessa tutkimuksessa mu-opaattireseptorigeenin (OPRM1) A–G yhden nukleotidin polymorfismi (SNP; rs1799971) ennusti 12 viikon raittiutta alkoholiriippuvuuden naltreksonin hoidon jälkeen (Oslin et al 2003). Suhde oli sellainen, että henkilöillä, joilla oli vähintään yksi kopio G-alleelista, oli pienempi uusiutumisaste ja pidempi aika palata runsaaseen juomiseen, kun heitä hoidettiin naltreksonilla (Oslin et al 2003). Nämä havainnot toistettiin ja laajennettiin äskettäin monipaikkaisessa COMBINE-tutkimuksessa siten, että henkilöt, joilla oli G-alleeli, osoittivat parempia tuloksia naltreksonihoidon jälkeen yhdessä lääkityksen kanssa (Anton et al 2008). Laboratoriotutkimukset ovat ehdottaneet, että kliiniset vaikutukset voivat liittyä alkoholin akuuttien palkitsevien vaikutusten suurempaan vähenemiseen henkilöillä, joilla on G-alleeli (Ray & Hutchison 2007), ja viittaavat siihen, että mekanismi saattaa liittyä dopamiinin vapautumisen heikkenemiseen VTA:ssa. (Ramchandani et al 2009). Lisäksi viimeaikaiset tutkimukset muilla lääkkeillä (esim. topiramaatti, olantsapiini) ovat osoittaneet, että geneettiset muuttujat ennustavat hoidon tuloksia (esim. Hutchison et al 2006; Hutchison 2008; Seneviratne et al 2009). On tärkeää huomata, että nämä geenien hoidon vuorovaikutukset eivät rajoitu farmakologisiin hoitoihin, koska viimeaikaiset tutkimukset ovat myös viittaaneet siihen, että geneettinen variaatio voi ennustaa vasteita myös psykososiaalisiin interventioihin (Feldstein Ewing et al 2009; Hutchison et al 2006).

Päätimme arvioida sulfasalatsiinin kliinisiä vaikutuksia, koska tähän mennessä tekemämme työmme viittaa siihen, että geneettiset variaatiot, joilla on vaikutusta glutamaatin toimintaan, erityisesti kysteiinin/glutamaatin vaihtoon ja glutamaatin kuljetukseen, liittyvät vahvasti BOLD-vasteeseen striatumissa ja esiotsakuoressa altistuksen jälkeen. alkoholin viitteitä. Sulfasalatsiini on lääke, jolla on hyvin karakterisoitu turvallisuusprofiili ja jota on käytetty tulehduksellisen suolistosairauden, mukaan lukien haavaisen paksusuolitulehduksen ja Crohnin taudin sekä useiden niveltulehdustyyppien, erityisesti nivelreuman, hoidossa useiden vuosien ajan. Viime aikoina on ehdotettu, että sulfasalatsiinilla voi olla hyödyllisiä vaikutuksia aivoissa, erityisesti estämällä N-metyyli-D-aspartaattireseptorivälitteisen eksitotoksisuuden, mikä johtaa hermosolujen kuoleman vähenemiseen (Bo Rum Ryu et al, 2003). Tämä pilottitutkimus auttaa määrittämään, onko NMDA-reseptoreilla rooli vihjeiden aiheuttamassa aivojen avainalueiden aktivoinnissa, jotka liittyvät päihdehäiriöiden kehittymiseen ja ylläpitoon. Lisäksi jos sulfasalatsiini vähentää näiden aivoalueiden vihjeiden aiheuttamaa aktivaatiota, kuten oletettiin; Tämä tutkimus luo pohjan laajemmalle tutkimukselle sulfasalatsiinin tehosta päihdehäiriöiden hoidossa.

Tätä varten kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu 2 (lääke: sulfasalatsiini 1500 mg vs. lumelääkekontrolli) x 2 (Cue: Alcohol Cue vs. Control cue) koehenkilöiden sisällä crossover-suunnittelua käytetään testaamaan hypoteesia, jonka mukaan sulfasalatsiini vähentää BOLD-vastetta striatumissa ja prefrontaalisessa aivokuoressa alkoholivihjeille altistumisen jälkeen. Kaksikymmentä alkoholiriippuvaista osallistujaa suorittaa kaksi tutkimuslääkityskierrosta, joita seuraa fMRI-skannaus, jonka aikana he suorittavat alkoholille altistustehtävän. Lääkitystilan järjestys tasapainotetaan siten, että koehenkilöt jaetaan satunnaisesti saamaan joko sulfasalatsiinia (1500 mg) ensimmäisessä hoitokerrassa ja lumelääkettä toisessa hoitokerrassa viikkoa myöhemmin (tai päinvastoin).