柳氮磺胺吡啶对酒精提示的大胆反应的影响

这项试点研究的总体目标是将神经影像学和药物遗传学工具应用于酒精依赖研究。 这项拟议的研究将对遗传变异的功能进行机械测试。 具体目标和假设是为了测试与安慰剂相比，柳氮磺胺吡啶是否会降低纹状体和前额叶皮质 (PFC) 中对酒精信号的血氧水平依赖性 (BOLD) 反应。 为了检验该假设，我们将在对比酒精减去对照的 BOLD 差异图上比较柳氮磺胺吡啶治疗与安慰剂治疗。 我们还将探索特定的遗传变异是否会影响这种效果。

最近的几项研究支持遗传差异可以预测治疗结果的前提。 在一项早期研究中，mu 阿片受体基因 (OPRM1) 的 A 到 G 单核苷酸多态性 (SNP; rs1799971) 预测了用纳曲酮治疗酒精依赖后 12 周的戒酒时间（Oslin 等人 2003 年）。 这种关系使得具有至少一个 G 等位基因拷贝的个体在接受纳曲酮治疗时表现出较低的复发率和较长的恢复酗酒的时间（Oslin 等人，2003 年）。 这些观察结果最近在多站点 COMBINE 研究中得到复制和扩展，因此具有 G 等位基因的个体在使用纳曲酮治疗并结合药物管理后表现出更好的结果（Anton 等人，2008 年）。 实验室研究表明，在具有 G 等位基因的个体中，临床效果可能与酒精的急性奖赏效应的更大程度降低有关 (Ray & Hutchison 2007)，并表明该机制可能与 VTA 中多巴胺释放的钝化有关（Ramchandani 等人，2009 年）。 此外，最近对其他药物（例如，托吡酯、奥氮平）的研究发现，遗传变量可以预测治疗结果（例如，Hutchison 等人 2006 年；Hutchison 2008 年；Seneviratne 等人 2009 年）。 重要的是要注意这些基因与治疗的相互作用不仅限于药物治疗，因为最近的研究还表明，遗传变异也可以预测对社会心理干预的反应（Feldstein Ewing 等人 2009 年；Hutchison 等人 2006 年）。

我们决定评估柳氮磺胺吡啶的临床效果，因为我们迄今为止的工作表明，对谷氨酸功能具有下游功能影响的遗传变异，特别是半胱氨酸/谷氨酸交换和谷氨酸转运，与暴露于酒精暗示。 柳氮磺胺吡啶是一种具有良好安全特性的药物，多年来一直用于治疗炎症性肠病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病以及多种类型的关节炎，尤其是类风湿性关节炎。 最近，有人提出柳氮磺胺吡啶可能对大脑有有益作用，特别是通过阻断 N-甲基 D-天冬氨酸受体介导的兴奋性毒性，从而减少神经元死亡（Bo Rum Ryu 等人，2003 年）。 这项试点研究将有助于确定 NMDA 受体是否在线索引发的大脑关键区域激活中发挥作用，这些关键区域与物质使用障碍的发展和维持有关。 此外，如果柳氮磺胺吡啶减少了这些大脑区域的提示激活，如假设的那样；这项研究将为更大规模的试验奠定基础，以研究柳氮磺胺吡啶作为药物滥用障碍治疗的疗效。

为此，双盲、安慰剂对照 2（药物：柳氮磺胺吡啶 1500 毫克与安慰剂对照）x 2（提示：酒精提示与 控制提示）在受试者内，交叉设计将用于检验柳氮磺胺吡啶降低暴露于酒精提示后纹状体和前额叶皮质中的 BOLD 反应的假设。 二十名依赖酒精的参与者将完成两轮研究药物治疗，然后进行 fMRI 扫描，在此期间他们将完成酒精提示暴露任务。 药物条件的顺序将被平衡，这样受试者将被随机分配在第一次疗程中接受柳氮磺胺吡啶（1500 毫克），并在一周后的第二次疗程中接受安慰剂（反之亦然）。