Effekter av Sulfasalazin på FET respons på alkoholsignaler

Det overordnede målet med denne pilotstudien er å bruke både nevroimaging og farmakogenetiske verktøy til studiet av alkoholavhengighet. Denne foreslåtte forskningen vil gi en mekanistisk test av funksjonen til den genetiske variasjonen. De spesifikke målene og hypotesene er å teste om Sulfasalazin, sammenlignet med placebo, reduserer blodoksygennivåavhengig (BOLD) respons på alkoholsignaler i striatum og prefrontal cortex (PFC). For å teste hypotesen vil vi sammenligne Sulfasalazinbehandling med placebobehandling på FET forskjellskart for kontrasten alkohol minus kontroll. Vi vil også undersøke om spesifikke genetiske variasjoner påvirker denne effekten.

Flere nyere studier støtter forutsetningen om at genetiske forskjeller kan forutsi behandlingsresultater. I en tidlig studie spådde en enkeltnukleotidpolymorfisme fra A til G (SNP; rs1799971) av mu opiatreseptorgenet (OPRM1) 12 ukers abstinens etter behandling av alkoholavhengighet med naltrekson (Oslin et al 2003). Forholdet var slik at individer med minst én kopi av G-allelen viste lavere tilbakefallsrater og lengre tid til å gå tilbake til tung drikking når de ble behandlet med naltrekson (Oslin et al 2003). Disse observasjonene ble nylig replikert og utvidet i multisite COMBINE-studien, slik at individer med G-allelen viste overlegne resultater etter behandling med naltrekson, i kombinasjon med medisinbehandling (Anton et al 2008). Laboratoriestudier har antydet at kliniske effekter kan være relatert til en større reduksjon i de akutte givende effektene av alkohol blant individer med G-allelen (Ray & Hutchison 2007) og antyder at mekanismen kan være relatert til en sløving av dopaminfrigjøring i VTA (Ramchandani et al 2009). I tillegg har nyere studier med andre medisiner (f.eks. topiramat, olanzapin) funnet at genetiske variabler forutsier behandlingsresultater (f.eks. Hutchison et al 2006; Hutchison 2008; Seneviratne et al 2009). Det er viktig å merke seg at disse genene ved behandlingsinteraksjoner ikke er begrenset til farmakologiske behandlinger, da nyere studier også har antydet at genetisk variasjon også kan forutsi responser på psykososiale intervensjoner (Feldstein Ewing et al 2009; Hutchison et al 2006).

Vi bestemte oss for å evaluere de kliniske effektene av Sulfasalazin fordi vårt arbeid hittil antyder at genetiske variasjoner med nedstrøms funksjonsimplikasjoner for glutamatfunksjon, spesielt cystein/glutamatutveksling og glutamattransport, er sterkt assosiert med BOLD-respons i striatum og prefrontal cortex etter eksponering for signaler om alkohol. Sulfasalazin er et medikament med en godt karakterisert sikkerhetsprofil som har blitt brukt i behandlingen av inflammatorisk tarmsykdom, inkludert ulcerøs kolitt og Crohns sykdom og flere typer leddgikt, spesielt revmatoid artritt i mange år. Senest har det blitt antydet at Sulfasalazin kan ha gunstige effekter i hjernen, spesielt ved å blokkere N-metyl D-aspartat reseptor-mediert eksitotoksisitet som resulterer i redusert nevronal død (Bo Rum Ryu et al, 2003). Denne pilotstudien vil bidra til å avgjøre om NMDA-reseptorer spiller en rolle i cue-utløst aktivering av nøkkelområder i hjernen som er involvert i utvikling og vedlikehold av rusforstyrrelser. Videre, hvis Sulfasalazin reduserer cue-utløst aktivering av disse hjerneområdene, som antatt; denne studien vil legge grunnlaget for en større studie om effekten av Sulfasalazin som behandling for rusforstyrrelser.

For det formål, en dobbeltblind, placebokontrollert 2 (Medikament: Sulfasalazin 1500 mg vs. placebokontroll) x 2 (Cue: Alcohol Cue vs. Control cue) innenfor forsøkspersoner, vil crossover-design bli brukt for å teste hypotesen om at Sulfasalazin reduserer BOLD-responsen i striatum og prefrontal cortex etter eksponering for alkoholsignaler. Tjue alkoholavhengige deltakere vil fullføre to runder med studiemedisinen etterfulgt av en fMRI-skanning, hvor de vil fullføre en alkoholeksponeringsoppgave. Rekkefølgen av medisintilstanden vil bli motvekt slik at forsøkspersoner vil bli tilfeldig tildelt enten Sulfasalazin (1500 mg) i den første økten og placebo i den andre økten en uke senere (eller omvendt).