再発/難治性多発性骨髄腫におけるポマリドマイドの連続投与レジメンと間欠投与レジメン

多発性骨髄腫 (MM) は、骨髄における形質転換形質細胞 (PC) のクローン増殖を特徴とする一般的な血液悪性腫瘍です 1。 過去 10 年間、免疫調節剤 (サリドマイドやレナリドマイドなど) やプロテアソーム阻害剤 (ボルテゾミブなど) が効果的な治療法として導入されたことで、多発性骨髄腫 (MM) の治療環境が変化しました。 メルファラン、プレドニゾン、サリドマイド (MPT) および Thal/Dex などのサリドマイドを含むレジメンが承認および確立された後、新たに診断された MM (NDMM) の標準的な一次治療として、レナリドマイドとデキサメタゾンの併用 (RD) が使用されました。治療歴のある多発性骨髄腫 1 (MM1) 患者の治療薬として承認されています。 しかし、これらの新たに承認された薬剤を使用しても、MM は依然として不治の病であり、ほとんどの患者は、レナリドミドとボルテゾミブの両方を含む複数の異なる治療レジメンの後、最終的に再発して進行します。 したがって、これらの患者の長期的な疾患管理を維持するための新しい薬剤を特定する必要性が引き続き存在します。

サリドマイドとその免疫調節類似体であるレナリドマイドは、骨髄腫において臨床活性があります。 サリドマイド類似体であるポマリドマイドは、親薬と比較して、同様の抗血管新生活性を示す免疫調節剤ですが、はるかに大きな抗増殖活性および免疫調節活性を示します。 ポマリドマイドとレナリドマイドは、抗血管新生、免疫調節、抗増殖特性など、in vitro で非常に類似した薬理学的特性を有することが示されています。 しかし、これらの多様な効果の統一的な分子メカニズムはとらえどころのないものでした。 ポマリドマイドとレナリドマイドは、サリドマイドと比較して、自然免疫細胞と適応免疫細胞の活性化を促進する、共刺激を強化する能力が著しく高い。 最近の研究では、これらの薬剤が培養中のヒト単球および T 細胞に対する急速な生物学的効果を媒介し、ras ホモログ遺伝子ファミリー、メンバー A (RhoA) GTPase の活性化、およびアクチン重合の促進をもたらすという驚くべき発見が得られました。 アクチン細胞骨格の変化も、これらの薬物が免疫シナプスの形成を促進する能力に寄与している可能性があります。ポマリドマイドは、前臨床モデルで抗体依存性細胞傷害性 T 細胞活性 (ADCC) を刺激することも示されています。

許容用量 (MTD = 1 日あたり 2 mg (QD) および 1 日おきに 5 mg (QOD)) で、ポマリドマイドは、再発または難治性の多発性骨髄腫の被験者で有効であることが示されています (研究 CC-4047-00-001)。 コホートごとに 1 日 10 mg までの用量のポマリドマイドを投与された 45 人の被験者において、最も一般的に発生する用量制限毒性 (DLT) は、可逆性好中球減少症でした。 全身性ステロイドを併用している被験者に投与された他の免疫調節薬（IMiD）と同様に、深部静脈血栓症（DVT）が見られました（この研究およびその後の指定された患者供給ロールオーバープログラムでそれぞれ1人の被験者で）。

最近、Mayo Clinic の Martha Lacy が率いる進行中の第 II 相試験の予備的な有効性と安全性データが公開されました。 再発または難治性の多発性骨髄腫患者 60 人が登録されました。 ポマリドマイド (CC-4047) は、28 日サイクルの 1 日目から 28 日目に毎日 2 mg の用量で経口投与され、デキサメタゾンは、それぞれの 1、8、15、22 日目に毎日 40 mg の用量で経口投与されました。サイクル。 患者はまた、血栓予防のためにアスピリン 325 mg を 1 日 1 回投与されました。 試験のエンドポイントは、ポマリドマイドとデキサメタゾンを併用したレナリドミド抵抗性難治性多発性骨髄腫患者を含む患者の奏効率と、ポマリドミドとデキサメタゾンを併用した場合の安全性でした。 International Myeloma Working Group の基準を使用して、回答を記録しました。 38 人の患者が客観的奏効 (63%) を達成し、そのうち 3 人の患者 (5%) で完全奏効 (CR)、17 人の患者 (28%) で非常に良好な部分奏効 (VGPR)、18 人の患者 (30%) で部分奏効 (PR) が得られました (30%)。 %)。 CR + VGPR 率は 33% でした。 グレード 3 または 4 の血液毒性は 23 人の患者 (38%) で発生し、3 人の患者 (5%) の貧血、2 人の患者 (3%) の血小板減少症、および 21 人の患者 (35%) の好中球減少症で構成されていました。 グレード 3/4 の好中球減少症を発症した人のうち、全員がサイクル 1 ～ 3 で最初に好中球減少症を経験しました。サイクル4以降でグレード3/4の好中球減少症を経験した新しい患者はいませんでした。 最も一般的な非血液学的グレード 3/4 の毒性は、疲労 (17%) と肺炎 (8%) でした。 5% 未満で発生したその他のグレード 3/4 の非血液毒性には、下痢、便秘、高血糖、および神経障害が含まれていました。 1 人の患者 (1.6%) は、深部静脈血栓症の血栓塞栓性イベントを起こしました。

ポマリドマイドの別の投薬レジメンは、レナリドマイドの現在の投薬レジメンのように、21/28 日の投薬を伴いました。 この試験では、フェーズ II テストの推奨用量は 4 mg、21/28 日であると決定されました。 臨床反応 (部分反応 (PR) 以上) が 7/25 (28%) の患者で観察されました。 どちらのレジメンも臨床的に有効であるように見えますが、現在のところ、どちらのレジメンがより大きな免疫活性化または臨床活性をもたらすかは不明です。

MM に加えて、前臨床データと、骨髄化生（MMM）を伴う骨髄線維症患者の治療におけるサリドマイドとレナリドマイドの以前の経験が、MMM 患者にポマリドマイドを使用する理論的根拠を提供しました。 このことは、Celgene がスポンサーとなった試験 (MMM-001) の結果によってさらに裏付けられており、1 日 0.5 mg または 2 mg +/- プレドニゾンの短縮コースでのポマリドマイド療法は、骨髄線維症の患者において忍容性が高く、治療に有効であることを示しています。貧血の.

ただし、これらの研究では、薬力学的事象 (薬物曝露から数時間以内に発生する可能性があるものなど) を監視しておらず、これらを臨床活性や毒性などの下流の影響に関連付けていません。 私たちの仮説は、これらの薬物の近接効果（F-アクチンの薬物誘発性変化を含む）と初期リン酸化イベントは、腫瘍抗原特異的T細胞や自然免疫細胞の活性化を含むその後の効果の敏感で定量的な代理であるというものです. 定量的アッセイを使用して、これらの効果の薬力学と下流の活性化との相関関係を理解することは、多様な設定で免疫調節薬としてこれらの薬剤の合理的な開発を促進し、薬物送達の最適化を可能にして、潜在的な毒性を減らし、有効性を高めることもできます。