Kontinuierliche versus intermittierende Dosierungsschemata für Pomalidomid bei rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom

Multiples Myelom (MM) ist eine häufige hämatologische Malignität, die durch klonale Expansion von transformierten Plasmazellen (PCs) im Knochenmark gekennzeichnet ist1. In den letzten zehn Jahren hat die Einführung von immunmodulatorischen Wirkstoffen (wie Thalidomid und Lenalidomid) und Proteasom-Inhibitoren (wie Bortezomib) als wirksame Therapien die therapeutische Landschaft für das multiple Myelom (MM) verändert. Nach der Zulassung und Etablierung von Thalidomid-haltigen Regimen wie Melphalan, Prednison und Thalidomid (MPT) und Thal/Dex als Standard-Erstlinientherapie für neu diagnostiziertes MM (NDMM) wurde Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason (RD) eingesetzt zugelassen für die Behandlung von Patienten mit vorbehandeltem multiplem Myelom 1 (MM1). Doch selbst mit diesen neu zugelassenen Wirkstoffen bleibt MM eine unheilbare Krankheit, und die meisten Patienten erleiden schließlich einen Rückfall und entwickeln sich nach mehreren Linien unterschiedlicher Therapieschemata, darunter sowohl Lenalidomid als auch Bortezomib. Somit besteht weiterhin Bedarf, neuere Wirkstoffe zu identifizieren, um eine langfristige Krankheitskontrolle bei diesen Patienten aufrechtzuerhalten.

Thalidomid und sein immunmodulatorisches Analogon Lenalidomid haben klinische Aktivität beim Myelom. Pomalidomid, ein Thalidomid-Analogon, ist ein immunmodulatorisches Mittel, das eine ähnliche anti-angiogenische Aktivität, aber eine weitaus größere anti-proliferative und immunmodulatorische Aktivität im Vergleich zum Ausgangsarzneimittel zeigt. Es wurde gezeigt, dass Pomalidomid und Lenalidomid sehr ähnliche pharmakologische Eigenschaften in vitro besitzen, einschließlich anti-angiogener, immunmodulatorischer und antiproliferativer Eigenschaften. Ein vereinheitlichender molekularer Mechanismus für diese unterschiedlichen Wirkungen war jedoch schwer fassbar. Pomalidomid und Lenalidomid haben im Vergleich zu Thalidomid eine deutlich größere Fähigkeit zur verstärkten Kostimulation, was zu einer verstärkten Aktivierung von angeborenen und adaptiven Immunzellen führt. Jüngste Studien haben zu dem überraschenden Ergebnis geführt, dass diese Mittel schnelle biologische Wirkungen auf menschliche Monozyten und T-Zellen in Kultur vermitteln können, was zu einer Aktivierung der ras-Homolog-Genfamilie, Mitglied A (RhoA)-GTPasen und einer verstärkten Aktin-Polymerisation führt. Veränderungen des Aktin-Zytoskeletts können auch dazu beitragen, dass diese Medikamente die Bildung von Immunsynapsen verstärken können. In präklinischen Modellen wurde außerdem gezeigt, dass Pomalidomid die antikörperabhängige zytotoxische T-Zell-Aktivität (ADCC) stimuliert.

Bei tolerierten Dosen (MTD = 2 mg pro Tag (QD) und 5 mg jeden zweiten Tag (QOD) hat sich gezeigt, dass Pomalidomid bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom wirksam ist (Studie CC-4047-00-001). Bei 45 Probanden, die Pomalidomid-Dosen von bis zu 10 mg täglich pro Kohorte erhielten, war die am häufigsten auftretende dosislimitierende Toxizität (DLT) eine reversible Neutropenie. Wie bei anderen immunmodulatorischen Arzneimitteln (IMiDs), die Probanden verabreicht wurden, die gleichzeitig systemische Steroide erhielten, wurde eine tiefe Venenthrombose (TVT) beobachtet (bei jeweils 1 Proband in dieser Studie und im nachfolgend benannten Patientenversorgungs-Rollover-Programm).

Kürzlich wurden vorläufige Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten aus einer laufenden Phase-II-Studie unter der Leitung von Martha Lacy von der Mayo Clinic veröffentlicht. Sechzig Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom wurden eingeschlossen. Pomalidomid (CC-4047) wurde oral in einer Dosis von 2 mg täglich an den Tagen 1–28 eines 28-Tage-Zyklus verabreicht, und Dexamethason wurde oral in einer Dosis von 40 mg täglich an den Tagen 1, 8, 15, 22 von jedem verabreicht Kreislauf. Der Patient erhielt außerdem einmal täglich 325 mg Aspirin zur Thromboseprophylaxe. Die Endpunkte der Studie waren die Ansprechrate bei Patienten, die Pomalidomid plus Dexamethason einnahmen, einschließlich Patienten mit Lenalidomid-resistentem, refraktärem multiplem Myelom, und die Sicherheit von Pomalidomid plus Dexamethason. Die Reaktionen wurden anhand der Kriterien der International Myeloma Working Group aufgezeichnet. Achtunddreißig Patienten erreichten ein objektives Ansprechen (63 %), einschließlich vollständiges Ansprechen (CR) bei 3 Patienten (5 %), sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) bei 17 Patienten (28 %) und partielles Ansprechen (PR) bei 18 Patienten (30 %). Die CR + VGPR-Rate betrug 33 %. Hämatologische Toxizität Grad 3 oder 4 trat bei 23 Patienten (38 %) auf und bestand aus Anämie bei drei Patienten (5 %), Thrombozytopenie bei zwei Patienten (3 %) und Neutropenie bei 21 Patienten (35 %). Unter denen, die eine Neutropenie Grad 3/4 entwickelten, erlebten alle die Neutropenie zuerst in Zyklus 1-3; keine neuen Patienten erlitten in Zyklus 4 oder später eine Neutropenie Grad 3/4. Die häufigsten nicht-hämatologischen Toxizitäten Grad 3/4 waren Müdigkeit (17 %) und Lungenentzündung (8 %). Andere nicht-hämatologische Toxizitäten Grad 3/4, die bei weniger als 5 % auftraten, waren Durchfall, Obstipation, Hyperglykämie und Neuropathie. Bei einem Patienten (1,6 %) kam es zu einem thromboembolischen Ereignis einer tiefen Venenthrombose.

Ein weiteres Dosierungsschema für Pomalidomid umfasste eine Dosierung über 21/28 Tage, wie im gegenwärtigen Dosierungsschema für Lenalidomid. In dieser Studie wurde die empfohlene Dosis für Phase-II-Tests auf 4 mg, 21/28 d festgelegt. Ein klinisches Ansprechen (größer oder gleich einem partiellen Ansprechen (PR)) wurde bei 7/25 (28 %) Patienten beobachtet. Obwohl beide Regime klinisch aktiv zu sein scheinen, ist derzeit unklar, welches Regime zu einer stärkeren Immunaktivierung oder klinischen Aktivität führt.

Zusätzlich zu MM lieferten präklinische Daten und frühere Erfahrungen mit Thalidomid und Lenalidomid bei der Behandlung von Patienten mit Myelofibrose mit myeloischer Metaplasie (MMM) die Begründung für die Anwendung von Pomalidomid bei Patienten mit MMM. Dies wird weiter durch die Ergebnisse einer von Celgene gesponserten Studie (MMM-001) gestützt, die darauf hindeutet, dass eine Pomalidomid-Therapie mit 0,5 mg oder 2 mg/Tag +/- eine verkürzte Prednison-Dosis bei Patienten mit Myelofibrose gut vertragen wird und aktiv in der Behandlung ist von Anämie.

Diese Studien überwachten jedoch keine unmittelbaren pharmakodynamischen Ereignisse (wie sie innerhalb von Stunden nach der Arzneimittelexposition auftreten können) und verknüpften diese nicht mit nachgeschalteten Wirkungen, einschließlich klinischer Aktivität und Toxizität. Unsere Hypothese ist, dass die unmittelbaren Wirkungen dieser Medikamente (einschließlich arzneimittelinduzierter Veränderungen des F-Aktins) und frühe Phosphorylierungsereignisse empfindliche und quantitative Surrogate nachfolgender Wirkungen sind, einschließlich der Aktivierung von tumorantigenspezifischen T-Zellen sowie angeborenen Immunzellen. Das Verständnis der Korrelation zwischen der Pharmakodynamik dieser Wirkungen und der nachgeschalteten Aktivierung unter Verwendung quantitativer Assays wird die rationale Entwicklung dieser Wirkstoffe als immunmodulatorische Arzneimittel in verschiedenen Umgebungen erleichtern und kann auch eine Optimierung der Arzneimittelabgabe ermöglichen, um sowohl die potenzielle Toxizität zu verringern als auch die Wirksamkeit zu verbessern.