Regímenes de dosificación continua versus intermitente para pomalidomida en mieloma múltiple en recaída/refractario

El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia hematológica común caracterizada por la expansión clonal de células plasmáticas transformadas (PC) en la médula ósea1. Durante la última década, la introducción de agentes inmunomoduladores (como la talidomida y la lenalidomida) y los inhibidores del proteasoma (como el bortezomib) como terapias eficaces ha alterado el panorama terapéutico para el mieloma múltiple (MM). Tras la aprobación y el establecimiento de regímenes que contienen talidomida, como melfalán, prednisona y talidomida (MPT) y Thal/Dex, como tratamiento estándar de primera línea para el MM recién diagnosticado (NDMM), la lenalidomida en combinación con dexametasona (RD) fue aprobado para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple 1 (MM1) previamente tratados. Sin embargo, incluso con estos agentes recientemente aprobados, el MM sigue siendo una enfermedad incurable y la mayoría de los pacientes eventualmente recaerán y progresarán después de múltiples líneas de diferentes regímenes terapéuticos que incluyen tanto lenalidomida como bortezomib. Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad continua de identificar agentes más nuevos para mantener el control de la enfermedad a largo plazo en estos pacientes.

La talidomida y su análogo inmunomodulador lenalidomida tienen actividad clínica en el mieloma. La pomalidomida, un análogo de la talidomida, es un agente inmunomodulador que muestra una actividad antiangiogénica similar, pero una actividad inmunomoduladora y antiproliferativa mucho mayor, en comparación con el fármaco original. Se ha demostrado que pomalidomida y lenalidomida poseen propiedades farmacológicas muy similares in vitro, incluidas propiedades antiangiogénicas, inmunomoduladoras y antiproliferativas. Sin embargo, un mecanismo molecular unificador para estos diversos efectos ha sido difícil de alcanzar. La pomalidomida y la lenalidomida tienen una capacidad significativamente mayor para mejorar la coestimulación, lo que conduce a una mayor activación de las células inmunitarias innatas y adaptativas en comparación con la talidomida. Estudios recientes han arrojado el hallazgo sorprendente de que estos agentes pueden mediar efectos biológicos rápidos en monocitos humanos y células T en cultivo que conducen a la activación de la familia de genes homólogos ras, miembro A (RhoA) GTPasas y polimerización mejorada de actina. Los cambios en el citoesqueleto de actina también pueden contribuir a la capacidad de estos fármacos para mejorar la formación de sinapsis inmunitarias. También se ha demostrado que la pomalidomida estimula la actividad de las células T citotóxicas dependientes de anticuerpos (ADCC) en modelos preclínicos.

En dosis toleradas (MTD = 2 mg por día (QD) y 5 mg en días alternos (QOD), se ha demostrado que pomalidomida es activa en sujetos con mieloma múltiple en recaída o refractario (estudio CC-4047-00-001). En 45 sujetos que recibieron dosis de pomalidomida que oscilaban, por cohortes, hasta 10 mg diarios, la toxicidad limitante de la dosis (TLD) más frecuente fue la neutropenia reversible. Al igual que con otros fármacos inmunomoduladores (IMiD) administrados a sujetos que recibieron esteroides sistémicos concomitantes, se observó trombosis venosa profunda (TVP) (en 1 sujeto cada uno en este estudio y en su subsiguiente programa de transferencia de suministros para pacientes).

Recientemente, se publicaron datos preliminares de eficacia y seguridad de un estudio de fase II en curso, dirigido por Martha Lacy en Mayo Clinic. Se inscribieron sesenta pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario. La pomalidomida (CC-4047) se administró por vía oral a una dosis de 2 mg diarios los días 1 a 28 de un ciclo de 28 días y la dexametasona se administró por vía oral a una dosis de 40 mg diarios los días 1, 8, 15 y 22 de cada uno. ciclo. El paciente también recibió aspirina 325 mg una vez al día para tromboprofilaxis. Los criterios de valoración del estudio fueron la tasa de respuesta en pacientes que tomaban pomalidomida más dexametasona, incluidos pacientes con mieloma múltiple refractario resistente a lenalidomida, y la seguridad de pomalidomida más dexametasona. Las respuestas se registraron utilizando los criterios del International Myeloma Working Group. Treinta y ocho pacientes lograron una respuesta objetiva (63 %), incluida una respuesta completa (CR) en 3 pacientes (5 %), una respuesta parcial muy buena (VGPR) en 17 pacientes (28 %) y una respuesta parcial (RP) en 18 pacientes (30 %). La tasa de CR + VGPR fue del 33%. Se produjo toxicidad hematológica de grado 3 o 4 en 23 pacientes (38 %) y consistió en anemia en tres pacientes (5 %), trombocitopenia en dos pacientes (3 %) y neutropenia en 21 (35 %). Entre los que desarrollaron neutropenia de grado 3/4, todos experimentaron primero la neutropenia en el ciclo 1-3; ningún paciente nuevo experimentó neutropenia de grado 3/4 en el ciclo 4 o posterior. Las toxicidades no hematológicas de grado 3/4 más comunes fueron fatiga (17 %) y neumonía (8 %). Otras toxicidades no hematológicas de grado 3/4 que ocurrieron en menos del 5 % incluyeron diarrea, estreñimiento, hiperglucemia y neuropatía. Un paciente (1,6%) tuvo un evento tromboembólico de trombosis venosa profunda.

Otro régimen de dosificación de pomalidomida implicaba una dosificación de 21/28 días, como en el régimen de dosificación actual de lenalidomida. En este ensayo, se determinó que la dosis recomendada para las pruebas de fase II era de 4 mg, 21/28 días. Se observó respuesta clínica (mayor o igual a una respuesta parcial (RP)) en 7/25 (28%) pacientes. Si bien ambos regímenes parecen ser clínicamente activos, actualmente no está claro qué régimen conduce a una mayor activación inmunitaria o actividad clínica.

Además de MM, los datos preclínicos y la experiencia previa con talidomida y lenalidomida en el tratamiento de pacientes con mielofibrosis con metaplasia mieloide (MMM) proporcionaron la justificación para el uso de pomalidomida en pacientes con MMM. Esto está respaldado por los resultados de un ensayo patrocinado por Celgene (MMM-001) que indicó que la terapia con pomalidomida a 0,5 mg o 2 mg/día +/- un ciclo abreviado de prednisona es bien tolerada en pacientes con mielofibrosis y es activa en el tratamiento. de anemia

Sin embargo, estos estudios no controlaron los eventos farmacodinámicos inmediatos (como los que podrían ocurrir horas después de la exposición al fármaco) ni los relacionaron con los efectos posteriores, incluida la actividad clínica y la toxicidad. Nuestra hipótesis es que los efectos próximos de estos fármacos (incluidos los cambios inducidos por fármacos en la actina F) y los eventos de fosforilación temprana serán sustitutos sensibles y cuantitativos de los efectos posteriores, incluida la activación de células T específicas de antígeno tumoral, así como células inmunitarias innatas. Comprender la correlación entre la farmacodinámica de estos efectos con la activación posterior mediante ensayos cuantitativos facilitará el desarrollo racional de estos agentes como fármacos inmunomoduladores en diversos entornos y también puede permitir la optimización de la administración de fármacos para reducir la toxicidad potencial y mejorar la eficacia.