Ciągłe i przerywane schematy dawkowania pomalidomidu w nawrotowym/opornym na leczenie szpiczaku mnogim

Szpiczak mnogi (MM) jest powszechnym nowotworem hematologicznym charakteryzującym się klonalną ekspansją transformowanych komórek plazmatycznych (PC) w szpiku kostnym1. W ciągu ostatniej dekady wprowadzenie środków immunomodulujących (takich jak talidomid i lenalidomid) oraz inhibitorów proteasomu (takich jak bortezomib) jako skutecznych terapii zmieniło krajobraz terapeutyczny szpiczaka mnogiego (MM). Po zatwierdzeniu i ustanowieniu schematów leczenia zawierających talidomid, takich jak melfalan, prednizon i talidomid (MPT) oraz Thal/Dex, jako standardowej terapii pierwszego rzutu w przypadku nowo rozpoznanego szpiczaka mnogiego (NDMM), lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem (RD) został zatwierdzony do leczenia pacjentów z wcześniej leczonym szpiczakiem mnogim typu 1 (MM1). Jednak nawet w przypadku tych nowo zatwierdzonych środków MM pozostaje chorobą nieuleczalną, a u większości pacjentów ostatecznie dochodzi do nawrotu i progresji po wielu liniach różnych schematów terapeutycznych, w tym zarówno lenalidomidu, jak i bortezomibu. Zatem istnieje ciągła potrzeba identyfikacji nowszych środków do utrzymania długoterminowej kontroli choroby u tych pacjentów.

Talidomid i jego immunomodulujący analog lenalidomid wykazują aktywność kliniczną w szpiczaku. Pomalidomid, analog talidomidu, jest lekiem immunomodulującym, wykazującym podobne działanie przeciwangiogenne, ale znacznie większe działanie antyproliferacyjne i immunomodulujące w porównaniu z lekiem macierzystym. Wykazano, że in vitro pomalidomid i lenalidomid mają bardzo podobne właściwości farmakologiczne, w tym właściwości przeciwangiogenne, immunomodulujące i przeciwproliferacyjne. Jednak jednoczący mechanizm molekularny dla tych różnorodnych efektów był nieuchwytny. Pomalidomid i lenalidomid mają znacznie większą zdolność do zwiększonej kostymulacji, co prowadzi do zwiększonej aktywacji wrodzonych i nabytych komórek odpornościowych w porównaniu z talidomidem. Ostatnie badania przyniosły zaskakujące odkrycie, że czynniki te mogą pośredniczyć w szybkich efektach biologicznych na ludzkie monocyty i limfocyty T w hodowli, prowadząc do aktywacji rodziny genów homologów ras, członków A (RhoA) GTPaz i zwiększonej polimeryzacji aktyny. Zmiany w cytoszkielecie aktynowym mogą również wpływać na zdolność tych leków do zwiększania tworzenia synaps immunologicznych. W modelach przedklinicznych wykazano również, że pomalidomid stymuluje zależną od przeciwciał cytotoksyczną aktywność limfocytów T (ADCC).

Wykazano, że pomalidomid w tolerowanych dawkach (MTD = 2 mg na dobę (QD) i 5 mg co drugi dzień (QOD) jest aktywny u pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim (badanie CC-4047-00-001). U 45 pacjentów, którzy otrzymywali dawki pomalidomidu w kohorcie do 10 mg na dobę, najczęściej występującym działaniem toksycznym ograniczającym dawkę (DLT) była odwracalna neutropenia. Podobnie jak w przypadku innych leków immunomodulujących (IMiD) podawanych pacjentom otrzymującym jednocześnie steroidy o działaniu ogólnoustrojowym, obserwowano zakrzepicę żył głębokich (DVT) (u 1 pacjenta w tym badaniu i w kolejnym programie wymiany zaopatrzenia pacjentów).

Niedawno opublikowano wstępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa z trwającego badania fazy II, prowadzonego przez Martę Lacy z Mayo Clinic. Do badania włączono sześćdziesięciu pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim. Pomalidomid (CC-4047) podawano doustnie w dawce 2 mg na dobę w dniach 1-28 28-dniowego cyklu, a deksametazon w dawce 40 mg na dobę w dniach 1, 8, 15, 22 każdego cykl. W ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej pacjentka otrzymywała również aspirynę w dawce 325 mg raz dziennie. Punktami końcowymi badania były odsetek odpowiedzi u pacjentów przyjmujących pomalidomid z deksametazonem, w tym pacjentów ze szpiczakiem mnogim opornym na leczenie opornym na lenalidomid, oraz bezpieczeństwo stosowania pomalidomidu z deksametazonem. Odpowiedzi rejestrowano przy użyciu kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka. Trzydziestu ośmiu pacjentów uzyskało obiektywną odpowiedź (63%), w tym odpowiedź całkowitą (CR) u 3 pacjentów (5%), bardzo dobrą odpowiedź częściową (VGPR) u 17 pacjentów (28%) i odpowiedź częściową (PR) u 18 pacjentów (30 %). Współczynnik CR + VGPR wyniósł 33%. Toksyczność hematologiczna stopnia 3. lub 4. wystąpiła u 23 pacjentów (38%) i obejmowała niedokrwistość u trzech pacjentów (5%), małopłytkowość u dwóch pacjentów (3%) i neutropenię u 21 pacjentów (35%). Wśród tych, u których rozwinęła się neutropenia stopnia 3/4, wszyscy najpierw doświadczyli neutropenii w cyklu 1-3; u żadnego nowego pacjenta nie wystąpiła neutropenia stopnia 3/4 w cyklu 4 lub późniejszym. Najczęstszymi niehematologicznymi objawami toksyczności stopnia 3/4 były zmęczenie (17%) i zapalenie płuc (8%). Inne niehematologiczne objawy toksyczności stopnia 3/4, które wystąpiły u mniej niż 5% pacjentów, obejmowały biegunkę, zaparcia, hiperglikemię i neuropatię. U jednego pacjenta (1,6%) wystąpił incydent zakrzepowo-zatorowy w postaci zakrzepicy żył głębokich.

Inny schemat dawkowania pomalidomidu obejmował 21/28 dni, tak jak w obecnym schemacie dawkowania lenalidomidu. W tej próbie zalecaną dawką do badań fazy II określono na 4 mg, 21/28 d. Odpowiedź kliniczną (większą lub równą odpowiedzi częściowej (PR)) zaobserwowano u 7/25 (28%) pacjentów. Chociaż oba schematy wydają się być klinicznie aktywne, obecnie nie jest jasne, który schemat prowadzi do większej aktywacji immunologicznej lub aktywności klinicznej.

Poza szpiczakiem mnogim, dane przedkliniczne i wcześniejsze doświadczenia z talidomidem i lenalidomidem w leczeniu pacjentów z zwłóknieniem szpiku z metaplazją szpiku (MMM) dostarczyły uzasadnienia dla stosowania pomalidomidu u pacjentów z MMM. Potwierdzają to wyniki sponsorowanego przez firmę Celgene badania (MMM-001), które wykazało, że terapia pomalidomidem w dawce 0,5 mg lub 2 mg/dobę +/- skrócony kurs prednizonu jest dobrze tolerowana przez pacjentów ze zwłóknieniem szpiku i jest aktywna w leczeniu anemii.

Jednak w badaniach tych nie monitorowano bezpośrednich zdarzeń farmakodynamicznych (takich jak mogące wystąpić w ciągu kilku godzin po ekspozycji na lek) i nie powiązano ich z dalszymi skutkami, w tym aktywnością kliniczną i toksycznością. Nasza hipoteza jest taka, że ​​​​bliższe efekty tych leków (w tym wywołane lekami zmiany w F-aktynie) i wczesne zdarzenia fosforylacji będą czułymi i ilościowymi surogatami kolejnych efektów, w tym aktywacji komórek T specyficznych dla antygenu nowotworowego, jak również wrodzonych komórek odpornościowych. Zrozumienie korelacji między farmakodynamiką tych efektów z dalszą aktywacją za pomocą testów ilościowych ułatwi racjonalny rozwój tych środków jako leków immunomodulujących w różnych warunkach, a także może pozwolić na optymalizację dostarczania leków w celu zarówno zmniejszenia potencjalnej toksyczności, jak i zwiększenia skuteczności.