Kontinuální versus intermitentní dávkovací režimy pro pomalidomid u relabujícího/refrakterního mnohočetného myelomu

Mnohočetný myelom (MM) je běžná hematologická malignita charakterizovaná klonální expanzí transformovaných plazmatických buněk (PC) v kostní dřeni1. Zavedení imunomodulačních činidel (jako je thalidomid a lenalidomid) a inhibitorů proteazomu (jako je bortezomib) jako účinných terapií během posledního desetiletí změnilo terapeutickou krajinu pro mnohočetný myelom (MM). Po schválení a zavedení režimů obsahujících thalidomid, jako je melfalan, prednison a thalidomid (MPT) a Thal/Dex, jako standardní terapie první volby pro nově diagnostikovaný MM (NDMM), byl lenalidomid v kombinaci s dexametazonem (RD) schválen pro léčbu pacientů s dříve léčeným mnohočetným myelomem 1 (MM1). Avšak i s těmito nově schválenými látkami zůstává MM nevyléčitelným onemocněním a většina pacientů nakonec recidivuje a progreduje po několika liniích různých terapeutických režimů zahrnujících jak lenalidomid, tak i bortezomib. Zůstává tedy trvalá potřeba identifikovat novější činidla pro udržení dlouhodobé kontroly onemocnění u těchto pacientů.

Thalidomid a jeho imunomodulační analog lenalidomid mají klinickou aktivitu u myelomu. Pomalidomid, analog thalidomidu, je imunomodulační činidlo, které vykazuje podobnou antiangiogenní aktivitu, ale mnohem větší antiproliferativní a imunomodulační aktivitu ve srovnání s původním lékem. Bylo prokázáno, že pomalidomid a lenalidomid mají in vitro velmi podobné farmakologické vlastnosti, včetně antiangiogenních, imunomodulačních a antiproliferativních vlastností. Sjednocující molekulární mechanismus pro tyto různé účinky byl však nepolapitelný. Pomalidomid a lenalidomid mají výrazně větší kapacitu pro zesílenou kostimulaci, což vede ke zvýšené aktivaci vrozených a adaptivních imunitních buněk ve srovnání s thalidomidem. Nedávné studie přinesly překvapivé zjištění, že tato činidla mohou zprostředkovat rychlé biologické účinky na lidské monocyty a T buňky v kultuře, což vede k aktivaci ras homologní genové rodiny, člena A (RhoA) GTPáz a zvýšené polymeraci aktinu. Změny v aktinovém cytoskeletu mohou také přispívat ke schopnosti těchto léků posílit tvorbu imunitních synapsí, pomalidomid také v preklinických modelech prokázal, že stimuluje cytotoxickou aktivitu T-buněk závislou na protilátkách (ADCC).

Při tolerovaných dávkách (MTD = 2 mg denně (QD) a 5 mg každý druhý den (QOD) bylo prokázáno, že pomalidomid je účinný u subjektů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem (studie CC-4047-00-001). U 45 subjektů, které dostávaly dávky pomalidomidu v rozsahu, podle kohorty, až 10 mg denně, byla nejčastěji se vyskytující toxicitou limitující dávku (DLT) reverzibilní neutropenie. Stejně jako u jiných imunomodulačních léků (IMiD) podávaných subjektům užívajícím souběžně systémové steroidy byla pozorována hluboká žilní trombóza (DVT) (u 1 subjektu v této studii a v jejím následném jmenovaném programu převrácení zásobování pacientů).

Nedávno byly zveřejněny předběžné údaje o účinnosti a bezpečnosti z probíhající studie fáze II, kterou vedla Martha Lacy z Mayo Clinic. Bylo zařazeno 60 pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem. Pomalidomid (CC-4047) byl podáván perorálně v dávce 2 mg denně 1. až 28. den 28denního cyklu a dexamethason byl podáván perorálně v dávce 40 mg denně 1., 8., 15., 22. den každého cyklus. Pacient také dostával aspirin 325 mg jednou denně k tromboprofylaxi. Cílovými body studie byla míra odpovědi u pacientů užívajících pomalidomid plus dexamethason, včetně pacientů s refrakterním mnohočetným myelomem rezistentním na lenalidomid, a bezpečnost pomalidomidu plus dexamethasonu. Odpovědi byly zaznamenány pomocí kritérií Mezinárodní pracovní skupiny pro myelom. 38 pacientů dosáhlo objektivní odpovědi (63 %) včetně kompletní odpovědi (CR) u 3 pacientů (5 %), velmi dobré parciální odpovědi (VGPR) u 17 pacientů (28 %) a částečné odpovědi (PR) u 18 pacientů (30 %). Míra CR + VGPR byla 33 %. Hematologická toxicita 3. nebo 4. stupně se vyskytla u 23 pacientů (38 %) a sestávala z anémie u tří pacientů (5 %), trombocytopenie u dvou pacientů (3 %) a neutropenie u 21 (35 %). Mezi těmi, u kterých se rozvinula neutropenie stupně 3/4, se u všech poprvé objevila neutropenie v cyklu 1-3; u žádného nového pacienta se nevyskytla neutropenie stupně 3/4 v cyklu 4 nebo později. Nejčastější nehematologické toxicity stupně 3/4 byly únava (17 %) a pneumonie (8 %). Další nehematologické toxicity stupně 3/4, které se vyskytly u méně než 5 %, zahrnovaly průjem, zácpu, hyperglykémii a neuropatii. Jeden pacient (1,6 %) měl tromboembolickou příhodu hluboké žilní trombózy.

Další dávkovací režim pro pomalidomid zahrnoval 21/28 denní dávkování, stejně jako v současném dávkovacím režimu lenalidomidu. V této studii byla doporučená dávka pro testování fáze II stanovena na 4 mg, 21/28 dne. Klinická odpověď (větší nebo rovna částečné odpovědi (PR)) byla pozorována u 7/25 (28 %) pacientů. Zatímco oba režimy se zdají být klinicky aktivní, v současnosti není jasné, který režim vede k větší imunitní aktivaci nebo klinické aktivitě.

Kromě MM poskytly důvody pro použití pomalidomidu u pacientů s MMM i předklinické údaje a předchozí zkušenosti s thalidomidem a lenalidomidem v léčbě pacientů s myelofibrózou s myeloidní metaplazií (MMM). To je dále podpořeno výsledky studie sponzorované společností Celgene (MMM-001), která ukázala, že léčba pomalidomidem v dávce 0,5 mg nebo 2 mg/den +/- zkrácená léčba prednisonem je dobře tolerována u pacientů s myelofibrózou a aktivní v léčbě anémie.

Tyto studie však nemonitorovaly blízké farmakodynamické události (které by se mohly objevit během několika hodin po expozici léku) a spojovaly je s následnými účinky, včetně klinické aktivity a toxicity. Naší hypotézou je, že bezprostřední účinky těchto léků (včetně změn F-aktinu vyvolaných léky) a časné fosforylační události budou citlivými a kvantitativními náhradami následných účinků, včetně aktivace T-buněk specifických pro nádorový antigen, stejně jako vrozených imunitních buněk. Pochopení korelace mezi farmakodynamikou těchto účinků s následnou aktivací pomocí kvantitativních testů usnadní racionální vývoj těchto činidel jako imunomodulačních léčiv v různých nastaveních a může také umožnit optimalizaci dodávání léčiv za účelem snížení potenciální toxicity a zvýšení účinnosti.