Continue versus intermitterende doseringsregimes voor Pomalidomide bij gerecidiveerd/refractair multipel myeloom

Multipel myeloom (MM) is een veel voorkomende hematologische maligniteit die wordt gekenmerkt door klonale expansie van getransformeerde plasmacellen (PC's) in het beenmerg1. In het afgelopen decennium heeft de introductie van immunomodulerende middelen (zoals thalidomide en lenalidomide) en proteasoomremmers (zoals bortezomib) als effectieve therapieën het therapeutische landschap voor multipel myeloom (MM) veranderd. Na de goedkeuring en vaststelling van thalidomide-bevattende regimes, zoals melfalan, prednison en thalidomide (MPT) en Thal/Dex, als de standaard eerstelijnsbehandeling voor nieuw gediagnosticeerde MM (NDMM), werd lenalidomide in combinatie met dexamethason (RD) goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met eerder behandeld multipel myeloom 1 (MM1). Maar zelfs met deze nieuw goedgekeurde middelen blijft MM een ongeneeslijke ziekte en de meeste patiënten zullen uiteindelijk terugvallen en vooruitgang boeken na meerdere lijnen van verschillende therapeutische regimes, waaronder zowel lenalidomide als bortezomib. Er blijft dus een voortdurende behoefte bestaan ​​om nieuwere middelen te identificeren om de ziektecontrole op lange termijn bij deze patiënten te handhaven.

Thalidomide en zijn immuunmodulerende analoog lenalidomide hebben klinische activiteit bij myeloom. Pomalidomide, een thalidomide-analoog, is een immunomodulerend middel dat een vergelijkbare anti-angiogene activiteit vertoont, maar een veel grotere antiproliferatieve en immunomodulerende activiteit dan het moedergeneesmiddel. Van pomalidomide en lenalidomide is aangetoond dat ze in vitro zeer vergelijkbare farmacologische eigenschappen hebben, waaronder anti-angiogene, immunomodulerende en anti-proliferatieve eigenschappen. Een verenigend moleculair mechanisme voor deze diverse effecten was echter ongrijpbaar. Pomalidomide en lenalidomide hebben een aanzienlijk groter vermogen tot verbeterde co-stimulatie, wat leidt tot verbeterde activering van aangeboren en adaptieve immuuncellen in vergelijking met thalidomide. Recente studies hebben de verrassende bevinding opgeleverd dat deze middelen snelle biologische effecten op menselijke monocyten en T-cellen in kweek kunnen mediëren, wat leidt tot activering van de ras-homoloog-genfamilie, lid A (RhoA) GTPases en verbeterde actinepolymerisatie. Veranderingen in het actine-cytoskelet kunnen ook bijdragen aan het vermogen van deze geneesmiddelen om de vorming van immuunsynapsen te versterken. Van Pomalidomide is ook aangetoond dat het antilichaamafhankelijke cytotoxische T-celactiviteit (ADCC) stimuleert in preklinische modellen.

Bij getolereerde doses (MTD = 2 mg per dag (QD) en 5 mg om de dag (QOD) is aangetoond dat pomalidomide actief is bij personen met gerecidiveerd of refractair multipel myeloom (onderzoek CC-4047-00-001). Bij 45 proefpersonen die doses pomalidomide kregen, variërend per cohort tot 10 mg per dag, was de meest voorkomende dosisbeperkende toxiciteit (DLT) reversibele neutropenie. Net als bij andere immunomodulerende geneesmiddelen (IMiD's) die werden toegediend aan proefpersonen die gelijktijdig systemische steroïden kregen, werd diep-veneuze trombose (DVT) waargenomen (bij elk 1 proefpersoon in deze studie en in het daaropvolgend genoemde rollover-programma voor de levering van patiënten).

Onlangs zijn voorlopige werkzaamheids- en veiligheidsgegevens gepubliceerd van een lopend fase II-onderzoek, geleid door Martha Lacy van de Mayo Clinic. Zestig patiënten met gerecidiveerd of refractair multipel myeloom waren ingeschreven. Pomalidomide (CC-4047) werd oraal gegeven in een dosis van 2 mg per dag op dag 1-28 van een cyclus van 28 dagen en dexamethason werd oraal gegeven in een dosis van 40 mg per dag op dag 1, 8, 15, 22 van elk fiets. Patiënt kreeg ook aspirine 325 mg eenmaal daags voor tromboprofylaxe. De eindpunten van het onderzoek waren het responspercentage bij patiënten die pomalidomide plus dexamethason gebruikten, waaronder patiënten met lenalidomide-resistent refractair multipel myeloom, en de veiligheid van pomalidomide plus dexamethason. Reacties werden geregistreerd volgens de criteria van de International Myeloma Working Group. Achtendertig patiënten bereikten objectieve respons (63%), waaronder volledige respons (CR) bij 3 patiënten (5%), zeer goede partiële respons (VGPR) bij 17 patiënten (28%) en partiële respons (PR) bij 18 patiënten (30 %). Het CR + VGPR-percentage was 33%. Graad 3 of 4 hematologische toxiciteit trad op bij 23 patiënten (38%) en bestond uit anemie bij drie patiënten (5%), trombocytopenie bij twee patiënten (3%) en neutropenie bij 21 (35%). Onder degenen die graad 3/4 neutropenie ontwikkelden, ervoeren allen eerst de neutropenie in cyclus 1-3; geen nieuwe patiënten kregen graad 3/4 neutropenie in cyclus 4 of later. De meest voorkomende niet-hematologische graad 3/4 toxiciteiten waren vermoeidheid (17%) en longontsteking (8%). Andere graad 3/4 niet-hematologische toxiciteiten die bij minder dan 5% optraden, waren diarree, constipatie, hyperglycemie en neuropathie. Eén patiënt (1,6%) had een trombo-embolisch voorval van diepe veneuze trombose.

Een ander doseringsregime voor Pomalidomide omvatte een dosering van 21/28 dagen, zoals in het huidige doseringsschema voor Lenalidomide. In deze studie werd vastgesteld dat de aanbevolen dosis voor fase II-testen 4 mg, 21/28 dagen was. Klinische respons (groter dan of gelijk aan een partiële respons (PR)) werd waargenomen bij 7/25 (28%) patiënten. Hoewel beide regimes klinisch actief lijken te zijn, is het op dit moment onduidelijk welk regime tot grotere immuunactivatie of klinische activiteit leidt.

Naast MM vormden preklinische gegevens en de eerdere ervaring met thalidomide en lenalidomide bij de behandeling van patiënten met myelofibrose met myeloïde metaplasie (MMM) de grondgedachte voor het gebruik van pomalidomide bij patiënten met MMM. Dit wordt verder ondersteund door de resultaten van een door Celgene gesponsord onderzoek (MMM-001) waaruit bleek dat pomalidomidetherapie met 0,5 mg of 2 mg/dag +/- een verkorte prednisonkuur goed wordt verdragen door patiënten met myelofibrose en actief is in de behandeling van bloedarmoede.

In deze onderzoeken werden echter geen nabije farmacodynamische gebeurtenissen gevolgd (zoals die kunnen optreden binnen enkele uren na blootstelling aan het geneesmiddel) en werden deze niet gekoppeld aan downstream-effecten, waaronder klinische activiteit en toxiciteit. Onze hypothese is dat de nabije effecten van deze geneesmiddelen (inclusief door geneesmiddelen veroorzaakte veranderingen in F-actine) en vroege fosforyleringsgebeurtenissen gevoelige en kwantitatieve surrogaten zullen zijn van daaropvolgende effecten, waaronder activering van tumorantigeenspecifieke T-cellen en aangeboren immuuncellen. Het begrijpen van de correlatie tussen de farmacodynamiek van deze effecten en stroomafwaartse activering met behulp van kwantitatieve assays zal de rationele ontwikkeling van deze middelen als immunomodulerende geneesmiddelen in diverse omgevingen vergemakkelijken en kan ook optimalisatie van de medicijnafgifte mogelijk maken om zowel potentiële toxiciteit te verminderen als de werkzaamheid te verbeteren.