Schémas posologiques continus versus intermittents pour le pomalidomide dans le myélome multiple récidivant/réfractaire

Le myélome multiple (MM) est une hémopathie maligne courante caractérisée par une expansion clonale de plasmocytes transformés (PC) dans la moelle osseuse1. Au cours de la dernière décennie, l'introduction d'agents immunomodulateurs (tels que la thalidomide et la lénalidomide) et d'inhibiteurs du protéasome (tels que le bortézomib) en tant que thérapies efficaces a modifié le paysage thérapeutique du myélome multiple (MM). À la suite de l'approbation et de l'établissement de schémas thérapeutiques contenant de la thalidomide, tels que le melphalan, la prednisone et la thalidomide (MPT) et Thal/Dex, comme traitement standard de première ligne pour le MM nouvellement diagnostiqué (NDMM), le lénalidomide en association avec la dexaméthasone (RD) a été approuvé pour le traitement des patients atteints de myélome multiple 1 (MM1) précédemment traité. Cependant, même avec ces agents nouvellement approuvés, le MM reste une maladie incurable et la plupart des patients finiront par rechuter et progresser après plusieurs lignes de régimes thérapeutiques différents comprenant à la fois le lénalidomide et le bortézomib. Ainsi, il reste un besoin continu d'identifier de nouveaux agents pour maintenir le contrôle de la maladie à long terme chez ces patients.

La thalidomide et son analogue lénalidomide immunomodulateur ont une activité clinique dans le myélome. Le pomalidomide, un analogue de la thalidomide, est un agent immunomodulateur qui présente une activité anti-angiogénique similaire, mais une activité anti-proliférative et immunomodulatrice bien supérieure à celle du médicament parent. Il a été démontré que le pomalidomide et le lénalidomide possèdent des propriétés pharmacologiques très similaires in vitro, notamment des propriétés anti-angiogéniques, immunomodulatrices et antiprolifératives. Cependant, un mécanisme moléculaire unificateur pour ces divers effets a été insaisissable. Le pomalidomide et le lénalidomide ont une capacité significativement plus grande de costimulation améliorée, conduisant à une meilleure activation des cellules immunitaires innées et adaptatives par rapport à la thalidomide. Des études récentes ont donné la découverte surprenante que ces agents peuvent médier des effets biologiques rapides sur les monocytes humains et les cellules T en culture conduisant à l'activation de la famille de gènes homologues ras, aux GTPases membres A (RhoA) et à la polymérisation améliorée de l'actine. Des modifications du cytosquelette d'actine peuvent également contribuer à la capacité de ces médicaments à améliorer la formation de synapses immunitaires. Il a également été démontré que le pomalidomide stimule l'activité des cellules T cytotoxiques dépendantes des anticorps (ADCC) dans des modèles précliniques.

Aux doses tolérées (MTD = 2 mg par jour (QD) et 5 mg un jour sur deux (QOD), le pomalidomide a montré une activité chez les sujets atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire (étude CC-4047-00-001). Chez 45 sujets ayant reçu des doses de pomalidomide allant, par cohorte, jusqu'à 10 mg par jour, la toxicité limitant la dose (DLT) la plus fréquente était la neutropénie réversible. Comme avec d'autres médicaments immunomodulateurs (IMiD) administrés à des sujets recevant des stéroïdes systémiques concomitants, une thrombose veineuse profonde (TVP) a été observée (chez 1 sujet chacun dans cette étude et dans son programme ultérieur de renouvellement de l'approvisionnement des patients).

Récemment, des données préliminaires sur l'efficacité et l'innocuité d'une étude de phase II en cours, dirigée par Martha Lacy de la Mayo Clinic, ont été publiées. Soixante patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire ont été recrutés. Le pomalidomide (CC-4047) a été administré par voie orale à une dose de 2 mg par jour les jours 1 à 28 d'un cycle de 28 jours et la dexaméthasone a été administrée par voie orale à une dose de 40 mg par jour les jours 1, 8, 15, 22 de chaque cycle. Le patient a également reçu de l'aspirine 325 mg une fois par jour pour la thromboprophylaxie. Les critères d'évaluation de l'étude étaient le taux de réponse chez les patients prenant le pomalidomide plus la dexaméthasone, y compris les patients atteints de myélome multiple réfractaire résistant au lénalidomide, et l'innocuité du pomalidomide plus la dexaméthasone. Les réponses ont été enregistrées selon les critères de l'International Myeloma Working Group. Trente-huit patients ont obtenu une réponse objective (63 %) dont une réponse complète (RC) chez 3 patients (5 %), une très bonne réponse partielle (VGPR) chez 17 patients (28 %) et une réponse partielle (RP) chez 18 patients (30 %). Le taux de RC + VGPR était de 33 %. Une toxicité hématologique de grade 3 ou 4 est survenue chez 23 patients (38 %) et consistait en une anémie chez trois patients (5 %), une thrombocytopénie chez deux patients (3 %) et une neutropénie chez 21 patients (35 %). Parmi ceux qui ont développé une neutropénie de grade 3/4, tous ont d'abord connu la neutropénie au cycle 1-3 ; aucun nouveau patient n'a présenté de neutropénie de grade 3/4 au cours du cycle 4 ou plus tard. Les toxicités non hématologiques de grade 3/4 les plus courantes étaient la fatigue (17 %) et la pneumonie (8 %). D'autres toxicités non hématologiques de grade 3/4 survenues chez moins de 5 % comprenaient la diarrhée, la constipation, l'hyperglycémie et la neuropathie. Un patient (1,6 %) a eu un événement thromboembolique de thrombose veineuse profonde.

Un autre schéma posologique du pomalidomide impliquait un dosage sur 21/28 jours, comme dans le schéma posologique actuel du lénalidomide. Dans cet essai, la dose recommandée pour les tests de phase II a été déterminée à 4 mg, 21/28 j. Une réponse clinique (supérieure ou égale à une réponse partielle (RP)) a été observée chez 7 patients sur 25 (28 %). Alors que les deux régimes semblent être cliniquement actifs, on ne sait pas à l'heure actuelle quel régime conduit à une plus grande activation immunitaire ou activité clinique.

Outre le MM, les données précliniques et l'expérience antérieure avec la thalidomide et la lénalidomide dans le traitement des patients atteints de myélofibrose avec métaplasie myéloïde (MMM) ont justifié l'utilisation du pomalidomide chez les patients atteints de MMM. Ceci est en outre étayé par les résultats d'un essai sponsorisé par Celgene (MMM-001) qui a indiqué que le traitement par pomalidomide à 0,5 mg ou 2 mg/jour +/- un traitement abrégé de prednisone est bien toléré chez les patients atteints de myélofibrose et actifs dans le traitement. d'anémie.

Cependant, ces études n'ont pas surveillé les événements pharmacodynamiques immédiats (tels que ceux qui pourraient se produire dans les heures suivant l'exposition au médicament) et les ont liés aux effets en aval, y compris l'activité clinique et la toxicité. Notre hypothèse est que les effets immédiats de ces médicaments (y compris les changements induits par les médicaments dans la F-actine) et les événements de phosphorylation précoces seront des substituts sensibles et quantitatifs des effets ultérieurs, y compris l'activation des cellules T spécifiques de l'antigène tumoral ainsi que des cellules immunitaires innées. Comprendre la corrélation entre la pharmacodynamique de ces effets et l'activation en aval à l'aide d'essais quantitatifs facilitera le développement rationnel de ces agents en tant que médicaments immunomodulateurs dans divers contextes et pourrait également permettre l'optimisation de l'administration de médicaments pour à la fois réduire la toxicité potentielle et améliorer l'efficacité.