复发/难治性多发性骨髓瘤中泊马度胺的连续与间歇给药方案
泊马度胺连续与间歇给药方案在复发/难治性多发性骨髓瘤中的临床和药效学比较
研究概览
详细说明
多发性骨髓瘤 (MM) 是一种常见的血液系统恶性肿瘤，其特征是骨髓中转化浆细胞 (PC) 的克隆扩增1。 在过去十年中，免疫调节剂（如沙利度胺和来那度胺）和蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米）作为有效疗法的引入改变了多发性骨髓瘤 (MM) 的治疗前景。 随着美法仑、强的松和沙利度胺（MPT）和 Thal/Dex 等含沙利度胺方案的批准和确立，作为新诊断 MM（NDMM）的标准一线治疗，来那度胺联合地塞米松（RD）成为批准用于治疗先前接受过治疗的多发性骨髓瘤 1 (MM1) 患者。 然而，即使使用这些新批准的药物，MM 仍然是一种无法治愈的疾病，并且大多数患者在接受多种不同治疗方案（包括来那度胺和硼替佐米）后最终会复发和进展。 因此，仍继续需要鉴定更新的药物以维持这些患者的长期疾病控制。
沙利度胺及其免疫调节类似物来那度胺在骨髓瘤中具有临床活性。 泊马度胺是一种沙利度胺类似物，是一种免疫调节剂，与母体药物相比，具有相似的抗血管生成活性，但抗增殖和免疫调节活性要强得多。 泊马度胺和来那度胺已被证明在体外具有非常相似的药理学特性，包括抗血管生成、免疫调节和抗增殖特性。 然而，这些不同影响的统一分子机制一直难以捉摸。 与沙利度胺相比，泊马度胺和来那度胺具有显着更大的增强共刺激能力，从而增强先天性和适应性免疫细胞的激活。 最近的研究得出了令人惊讶的发现，即这些药物可以介导对培养的人单核细胞和 T 细胞的快速生物学效应，从而导致 ras 同系物基因家族、成员 A (RhoA) GTP 酶的激活和增强的肌动蛋白聚合。 肌动蛋白细胞骨架的变化也可能有助于这些药物增强免疫突触形成的能力，泊马度胺也被证明可以在临床前模型中刺激抗体依赖性细胞毒性 T 细胞活性 (ADCC)。
在耐受剂量（MTD = 每天 2 毫克 (QD) 和每隔一天 (QOD) 5 毫克）下，泊马度胺已被证明对患有复发或难治性多发性骨髓瘤的受试者有效（研究 CC-4047-00-001）。 在接受泊马度胺剂量范围的 45 名受试者中，按队列划分，每天最多 10 mg，最常发生的剂量限制性毒性 (DLT) 是可逆性中性粒细胞减少症。 与给予同时接受全身性类固醇的受试者的其他免疫调节药物 (IMiD) 一样，观察到深静脉血栓形成 (DVT)（本研究及其随后命名的患者供应翻转计划中各有 1 名受试者）。
最近，由 Mayo Clinic 的 Martha Lacy 领导的一项正在进行的 II 期研究的初步疗效和安全性数据已公布。 60 名复发或难治性多发性骨髓瘤患者入组。 泊马度胺 (CC-4047) 在 28 天周期的第 1-28 天以每天 2 mg 的剂量口服给药，在每个周期的第 1、8、15、22 天以每天 40 mg 的剂量给予地塞米松循环。 患者还每天服用一次阿司匹林 325 mg 以预防血栓形成。 研究终点是服用泊马度胺加地塞米松的患者（包括来那度胺耐药的难治性多发性骨髓瘤患者）的反应率，以及泊马度胺加地塞米松的安全性。 使用国际骨髓瘤工作组的标准记录反应。 38 名患者达到客观缓解 (63%)，包括 3 名患者 (5%) 的完全缓解 (CR)、17 名患者 (28%) 的非常好部分缓解 (VGPR) 和 18 名患者 (30) 的部分缓解 (PR) %)。 CR + VGPR 率为 33%。 23 名患者 (38%) 出现 3 级或 4 级血液学毒性，包括 3 名患者 (5%) 贫血、2 名患者 (3%) 血小板减少症和 21 名患者 (35%) 中性粒细胞减少症。 在出现 3/4 级中性粒细胞减少症的患者中，所有患者均在第 1-3 周期首次出现中性粒细胞减少症；在第 4 周期或之后，没有新患者出现 3/4 级中性粒细胞减少症。 最常见的非血液学 3/4 级毒性是疲劳 (17%) 和肺炎 (8%)。 发生率低于 5% 的其他 3/4 级非血液学毒性包括腹泻、便秘、高血糖和神经病变。 一名患者 (1.6%) 发生了深静脉血栓形成的血栓栓塞事件。
泊马度胺的另一种给药方案涉及 21/28 天给药，与目前的来那度胺给药方案一样。 在该试验中，II 期试验的推荐剂量确定为 4 mg，21/28 天。 在 7/25 (28%) 患者中观察到临床反应（大于或等于部分反应 (PR)）。 虽然这两种方案似乎都具有临床活性，但目前尚不清楚哪种方案会导致更大的免疫激活或临床活性。
除 MM 外，临床前数据以及沙利度胺和来那度胺治疗骨髓纤维化伴髓样化生 (MMM) 患者的既往经验为在 MMM 患者中使用泊马度胺提供了依据。 Celgene 赞助的一项试验 (MMM-001) 的结果进一步支持了这一点，该试验表明 0.5 mg 或 2 mg/天的泊马度胺治疗 +/- 泼尼松的简化疗程在骨髓纤维化患者中耐受性良好，并且在治疗中发挥积极作用贫血。
然而，这些研究没有监测最近的药效学事件（例如可能在接触药物后数小时内发生），并将这些事件与下游效应联系起来，包括临床活性和毒性。 我们的假设是，这些药物的直接作用（包括药物诱导的 F-肌动蛋白变化）和早期磷酸化事件将是后续作用的敏感和定量替代物，包括肿瘤抗原特异性 T 细胞和先天免疫细胞的激活。 使用定量分析了解这些作用的药效学与下游激活之间的相关性将促进这些药物在不同环境中作为免疫调节药物的合理开发，并且还可以优化药物输送以降低潜在毒性并提高疗效。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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-
Connecticut
-
New Haven、Connecticut、美国、06520
- Yale University
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 了解并自愿签署知情同意书。
- 签署知情同意书时年龄≥18岁。
- 能够遵守研究访问时间表和其他协议要求。
- 至少接受过两种标准疗法（包括来那度胺）后的复发/难治性多发性骨髓瘤。 诱导治疗后进行自体干细胞移植 (ASCT) 被认为是一种治疗方案。
- 患者必须对先前的来那度胺治疗无效。 出于本方案的目的，难治性将被定义为在包含至少一个完整治疗周期的全剂量或最大耐受剂量的来那度胺给药方案中的进展史。
所有患者都必须患有可测量的疾病，定义为以下一项或多项标准：
- 血清单克隆蛋白大于 10 g/L，血清免疫球蛋白游离轻链 (FLC) 大于 10 mg/dL 且 FLC 比率异常，尿轻链排泄 > 200 mg/24 h，可测量的软组织浆细胞瘤受过辐射，或骨髓中浆细胞超过 30%。
- 所有先前的癌症治疗，包括放疗、激素治疗和手术，必须在本研究治疗前至少 2 周停止。
- 进入研究时东部肿瘤合作组 (ECOG) 的表现状态 ≤ 2（参见附录 D）。
这些范围内的实验室测试结果：
- 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.0 x 1000/微升 (uL)
- 血小板计数 ≥ 75 x 1000/uL
- 血清肌酐≤ 2.5 mg/dL
- 总胆红素 ≤ 2 mg/dL
- 天冬氨酸转氨酶 (AST) (SGOT) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) (SGPT) ≤ 5 x 正常值上限 (ULN)
- 除目前正在治疗的基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或宫颈或乳腺癌“原位”癌外，既往恶性肿瘤病史≥ 5 年。
- 育龄女性 (FCBP)† 必须在开始泊马度胺前 10 - 14 天内和开始泊马度胺后 24 小时内再次进行血清或尿液妊娠试验阴性，灵敏度至少为 25 毫国际单位 (mIU)/mL，并且必须在她开始服用泊马度胺前至少 28 天，要么承诺继续戒除异性性交，要么同时开始两种可接受的节育方法，一种非常有效的方法和一种额外有效的方法。 FCBP 还必须同意正在进行的妊娠测试。 男性必须同意在与 FCBP 发生性接触时使用乳胶避孕套，即使他们已经进行了输精管结扎术。 所有患者必须至少每 28 天接受一次有关妊娠预防措施和胎儿暴露风险的咨询。 请参阅附录 A 和 B：胎儿暴露的风险、妊娠测试指南和可接受的节育方法，以及教育和咨询指导文件。
- 能够每天服用阿司匹林 (ASA) (81 mg) 作为预防性抗凝药物（对 ASA 不耐受的患者可以使用华法林或低分子肝素）。
排除标准：
- 任何会妨碍受试者签署知情同意书的严重医疗状况、实验室异常或精神疾病。
- 怀孕或哺乳期女性。 （哺乳期女性必须同意在服用泊马度胺时不进行母乳喂养）。
- 不愿使用双重避孕方法的育龄妇女；和不愿使用安全套的男性。
- 任何情况，包括实验室异常的存在，如果他/她要参加研究，就会使受试者处于不可接受的风险中，或者混淆解释研究数据的能力。
- 在基线的 28 天内使用任何其他实验药物或疗法。
- 已知对沙利度胺或来那度胺过敏。
- 如果在服用沙利度胺、泊马度胺或类似药物时以脱屑皮疹为特征，则发生结节性红斑。
- 之前使用过泊马度胺。
- 同时使用其他抗癌药物或治疗。
- 已知 HIV 阳性或活动性传染性肝炎、乙型或丙型肝炎。
- 3 级或 4 级周围神经病变
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：泊马度胺 2 mg/d，28 天/28 天周期
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药物不同剂量和给药方案的比较
其他名称：
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实验性的：泊马度胺 4 mg/d，21 天/28 天周期
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药物不同剂量和给药方案的比较
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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根据国际骨髓瘤工作组反应标准分析的有反应的参与者百分比
大体时间：疗效评估将在前两个治疗周期后进行（大约 56 天——每个周期为 28 天）
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所有部分和完全反应必须在间隔不少于 4 周的时间内通过另一次疗效评估得到确认。
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疗效评估将在前两个治疗周期后进行（大约 56 天——每个周期为 28 天）
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根据国际骨髓瘤工作组反应标准分析的有反应的参与者百分比
大体时间：在完成第 2 周期（约 56 天）时进行初步疗效评估后，将在每隔一个周期（约每 56 天）后进行一次疗效评估。
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所有部分和完全反应必须在间隔不少于 4 周的时间内通过另一次疗效评估得到确认。
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在完成第 2 周期（约 56 天）时进行初步疗效评估后，将在每隔一个周期（约每 56 天）后进行一次疗效评估。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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比较连续与间歇方案对外周血单核细胞中 F 肌动蛋白聚合和肿瘤抗原特异性 T 细胞以及先天性淋巴细胞（自然杀伤或自然杀伤 T 细胞）激活的影响。
大体时间：研究抽血将在基线、第 1 周期和第 2 周期开始后的 2-4 小时（第 1 天）、1 周和 4 周进行。
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完成研究治疗后确定相关性
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研究抽血将在基线、第 1 周期和第 2 周期开始后的 2-4 小时（第 1 天）、1 周和 4 周进行。
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将药物诱导的 F 肌动蛋白聚合变化与不良反应和临床反应相关联。
大体时间：在基线和完成 2 个治疗周期（约 56 天）后获得研究用骨髓抽吸物
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获得研究用骨髓抽吸物以评估反应（可选，但推荐），并记录完全缓解（如果适用）。
完成研究治疗后确定相关性
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在基线和完成 2 个治疗周期（约 56 天）后获得研究用骨髓抽吸物
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将药物诱导的 F 肌动蛋白变化与细胞因子谱相关联。
大体时间：研究抽血将在基线、第 1 周期和第 2 周期开始后的 2-4 小时（第 1 天）、1 周和 4 周进行。
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完成研究治疗后确定相关性
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研究抽血将在基线、第 1 周期和第 2 周期开始后的 2-4 小时（第 1 天）、1 周和 4 周进行。
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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