Kontinuerlig versus intermitterende doseringsregimer for pomalidomid ved residiverende/refraktært myelomatose

Multippelt myelom (MM) er en vanlig hematologisk malignitet preget av klonal ekspansjon av transformerte plasmaceller (PC-er) i benmargen1. I løpet av det siste tiåret har introduksjonen av immunmodulerende midler (som thalidomid og lenalidomid) og proteasomhemmere (som bortezomib) som effektive terapier endret det terapeutiske landskapet for multippelt myelom (MM). Etter godkjenning og etablering av regimer som inneholder talidomid, som melfalan, prednison og thalidomid (MPT) og Thal/Dex, som standard førstelinjebehandling for nydiagnostisert MM (NDMM), ble lenalidomid i kombinasjon med deksametason (RD) godkjent for behandling av pasienter med tidligere behandlet myelomatose 1 (MM1). Men selv med disse nylig godkjente midlene forblir MM en uhelbredelig sykdom og de fleste pasienter vil til slutt få tilbakefall og utvikle seg etter flere linjer med forskjellige terapeutiske regimer inkludert både lenalidomid så vel som bortezomib. Det er derfor fortsatt et behov for å identifisere nyere midler for å opprettholde langsiktig sykdomskontroll hos disse pasientene.

Thalidomid og dets immunmodulerende analog lenalidomid har klinisk aktivitet ved myelom. Pomalidomid, en thalidomidanalog, er et immunmodulerende middel som viser lignende anti-angiogene aktivitet, men langt større anti-proliferativ og immunmodulerende aktivitet, sammenlignet med det opprinnelige legemidlet. Pomalidomid og lenalidomid har vist seg å ha svært like farmakologiske egenskaper in vitro, inkludert anti-angiogene, immunmodulerende og anti-proliferative egenskaper. Imidlertid har en samlende molekylær mekanisme for disse forskjellige effektene vært unnvikende. Pomalidomid og lenalidomid har betydelig større kapasitet for økt kostimulering, noe som fører til økt aktivering av medfødte og adaptive immunceller sammenlignet med thalidomid. Nyere studier har gitt det overraskende funnet at disse midlene kan formidle raske biologiske effekter på humane monocytter og T-celler i kultur som fører til aktivering av ras homolog genfamilie, medlem A (RhoA) GTPaser og forbedret aktinpolymerisasjon. Endringer i aktincytoskjelettet kan også bidra til disse legemidlenes kapasitet til å øke dannelsen av immunsynapser. Pomalidomid har også vist seg å stimulere antistoffavhengig cytotoksisk T-celleaktivitet (ADCC) i prekliniske modeller.

Ved tolererte doser (MTD = 2 mg per dag (QD) og 5 mg annenhver dag (QOD), har pomalidomid vist seg å være aktivt hos personer med residiverende eller refraktært myelomatose (studie CC-4047-00-001). Hos 45 forsøkspersoner som fikk doser av pomalidomid varierende, etter kohort, opptil 10 mg daglig, var den mest vanlig forekommende dosebegrensende toksisiteten (DLT) reversibel nøytropeni. Som med andre immunmodulerende legemidler (IMiDs) administrert til personer som samtidig fikk systemiske steroider, ble dyp venetrombose (DVT) sett (hos 1 individ hver i denne studien og i det påfølgende navngitte pasienttilførselsrollover-programmet).

Nylig ble foreløpige effekt- og sikkerhetsdata fra en pågående fase II-studie, ledet av Martha Lacy ved Mayo Clinic, publisert. Seksti pasienter med residiverende eller refraktært myelomatose ble registrert. Pomalidomid (CC-4047) ble gitt oralt i en dose på 2 mg daglig på dag 1-28 i en 28-dagers syklus og deksametason ble gitt oralt i en dose på 40 mg daglig på dag 1, 8, 15, 22 av hver syklus. Pasienten fikk også aspirin 325 mg én gang daglig for tromboprofylakse. Studiens endepunkt var responsraten hos pasienter som tok pomalidomid pluss deksametason, inkludert pasienter med lenalidomidresistent refraktært myelomatose, og sikkerheten til pomalidomid pluss deksametason. Svarene ble registrert ved å bruke kriteriene til International Myeloma Working Group. Trettiåtte pasienter oppnådde objektiv respons (63 %) inkludert fullstendig respons (CR) hos 3 pasienter (5 %), svært god delvis respons (VGPR) hos 17 pasienter (28 %) og delvis respons (PR) hos 18 pasienter (30). %). CR + VGPR-raten var 33 %. Grad 3 eller 4 hematologisk toksisitet forekom hos 23 pasienter (38%) og besto av anemi hos tre pasienter (5%), trombocytopeni hos to pasienter (3%) og nøytropeni hos 21 (35%). Blant de som utviklet grad 3/4 nøytropeni, opplevde alle først nøytropenien i syklus 1-3; ingen nye pasienter opplevde grad 3/4 nøytropeni i syklus 4 eller senere. De vanligste ikke-hematologiske grad 3/4 toksisitetene var fatigue (17 %) og lungebetennelse (8 %). Andre grad 3/4 ikke-hematologiske toksisiteter som forekom hos mindre enn 5 % inkluderte diaré, forstoppelse, hyperglykemi og nevropati. En pasient (1,6 %) hadde en tromboembolisk hendelse med dyp venetrombose.

Et annet doseringsregime for pomalidomid innebar 21/28 dagers dosering, som i dagens doseringsregime for lenalidomid. I denne studien ble den anbefalte dosen for fase II-testing bestemt til å være 4 mg, 21/28 dager. Klinisk respons (større enn eller lik en delvis respons (PR)) ble observert hos 7/25 (28 %) pasienter. Mens begge regimene ser ut til å være klinisk aktive, er det foreløpig uklart hvilket regime som fører til større immunaktivering eller klinisk aktivitet.

I tillegg til MM ga prekliniske data og tidligere erfaring med thalidomid og lenalidomid i behandling av pasienter med myelofibrose med myeloid metaplasi (MMM) begrunnelsen for bruk av pomalidomid hos pasienter med MMM. Dette støttes videre av resultatene fra en Celgene-sponset studie (MMM-001) som indikerte at pomalidomidbehandling med 0,5 mg eller 2 mg/dag +/- en forkortet kurs med prednison er godt tolerert hos pasienter med myelofibrose og aktiv i behandlingen av anemi.

Disse studiene overvåket imidlertid ikke nærliggende farmakodynamiske hendelser (som kan oppstå innen timer etter legemiddeleksponering), og koblet disse til nedstrømseffekter, inkludert klinisk aktivitet og toksisitet. Vår hypotese er at de nærliggende effektene av disse legemidlene (inkludert medikamentinduserte endringer i F-aktin) og tidlige fosforyleringshendelser vil være sensitive og kvantitative surrogater av påfølgende effekter inkludert aktivering av tumorantigenspesifikke T-celler så vel som medfødte immunceller. Å forstå sammenhengen mellom farmakodynamikken til disse effektene med nedstrøms aktivering ved bruk av kvantitative analyser vil lette rasjonell utvikling av disse midlene som immunmodulerende legemidler i forskjellige settinger og kan også tillate optimalisering av medikamentlevering for å både redusere potensiell toksisitet og øke effektiviteten.