Jatkuvat vs. ajoittaiset annosteluohjelmat pomalidomidia varten uusiutuneessa/refraktaarisessa multippeli myeloomassa

Multippeli myelooma (MM) on yleinen hematologinen pahanlaatuinen syöpä, jolle on tunnusomaista transformoituneiden plasmasolujen (PC:iden) klooninen laajeneminen luuytimessä1. Viime vuosikymmenen aikana immunomoduloivien aineiden (kuten talidomidi ja lenalidomidi) ja proteasomiestäjien (kuten bortetsomibi) käyttöönotto tehokkaina hoitomuotoina on muuttanut multippelin myelooman (MM) terapeuttista maisemaa. Talidomidia sisältävien hoito-ohjelmien, kuten melfalaanin, prednisonin ja talidomidin (MPT) ja Thal/Dexin, hyväksymisen ja käyttöönoton jälkeen äskettäin diagnosoidun MM:n (NDMM) ensisijaishoitona lenalidomidi yhdistelmänä deksametasonin (RD) kanssa hyväksytty potilaiden hoitoon, joilla on aiemmin hoidettu multippeli myelooma 1 (MM1). Kuitenkin jopa näillä äskettäin hyväksytyillä aineilla MM on edelleen parantumaton sairaus, ja useimmat potilaat lopulta uusiutuvat ja etenevät useiden erilaisten hoito-ohjelmien jälkeen, mukaan lukien sekä lenalidomidi että bortetsomibi. Siten on edelleen olemassa tarve tunnistaa uusia aineita pitkän aikavälin taudinhallinnan ylläpitämiseksi näillä potilailla.

Talidomidilla ja sen immuunijärjestelmää säätelevällä analogilla lenalidomidilla on kliinistä aktiivisuutta myelooman hoidossa. Pomalidomidi, talidomidin analogi, on immunomoduloiva aine, jolla on samanlainen antiangiogeeninen vaikutus, mutta paljon suurempi antiproliferatiivinen ja immunomodulatorinen aktiivisuus verrattuna emolääkkeeseen. Pomalidomidilla ja lenalidomidilla on osoitettu olevan hyvin samankaltaisia ​​farmakologisia ominaisuuksia in vitro, mukaan lukien antiangiogeeniset, immunomoduloivat ja antiproliferatiiviset ominaisuudet. Näiden erilaisten vaikutusten yhdistävä molekyylimekanismi on kuitenkin ollut vaikeasti havaittavissa. Pomalidomidilla ja lenalidomidilla on merkittävästi suurempi kyky tehostaa kostimulaatiota, mikä johtaa synnynnäisten ja adaptiivisten immuunisolujen parempaan aktivoitumiseen verrattuna talidomidiin. Viimeaikaiset tutkimukset ovat tuottaneet yllättävän havainnon, että nämä aineet voivat välittää nopeita biologisia vaikutuksia ihmisen monosyytteihin ja T-soluihin viljelmässä, mikä johtaa ras-homologigeeniperheen, jäsen A (RhoA) GTPaasien aktivaatioon ja tehostuneeseen aktiinin polymeroitumiseen. Muutokset aktiinin sytoskeletossa voivat myös edistää näiden lääkkeiden kykyä tehostaa immuunisynapsien muodostumista. Pomalidomidin on myös osoitettu stimuloivan vasta-aineriippuvaista sytotoksista T-soluaktiivisuutta (ADCC) prekliinisissä malleissa.

Siedetyillä annoksilla (MTD = 2 mg päivässä (QD) ja 5 mg joka toinen päivä (QOD) pomalidomidin on osoitettu olevan aktiivinen potilailla, joilla on uusiutunut tai refraktaarinen multippeli myelooma (tutkimus CC-4047-00-001). 45 koehenkilöllä, jotka saivat pomalidomidia 10 mg:aan asti vuorokaudessa, yleisin annosta rajoittava toksisuus (DLT) oli palautuva neutropenia. Kuten muidenkin immunomoduloivien lääkkeiden (IMiD-lääkkeiden) yhteydessä, joita annettiin henkilöille, jotka saivat samanaikaisesti systeemisiä steroideja, syvä laskimotromboosi (DVT) havaittiin (yhdellä koehenkilöllä kussakin tässä tutkimuksessa ja sen myöhemmässä nimetyssä potilashuolto-ohjelmassa).

Äskettäin julkaistiin alustavat teho- ja turvallisuustiedot meneillään olevasta vaiheen II tutkimuksesta, jota johti Martha Lacy Mayo Clinicissä. Mukaan otettiin 60 potilasta, joilla oli uusiutunut tai refraktorinen multippeli myelooma. Pomalidomidia (CC-4047) annettiin suun kautta 2 mg:n annoksena vuorokaudessa 28 päivän syklin päivinä 1-28 ja deksametasonia annettiin suun kautta annoksena 40 mg päivässä kunkin päivän 1, 8, 15 ja 22 päivänä. sykli. Potilas sai myös aspiriinia 325 mg kerran vuorokaudessa tromboprofylaksiaa varten. Tutkimuksen päätepisteet olivat vasteprosentti potilailla, jotka saivat pomalidomidia ja deksametasonia, mukaan lukien potilaat, joilla oli lenalidomidille resistentti refraktaarinen multippeli myelooma, ja pomalidomidin ja deksametasonin yhdistelmän turvallisuus. Vastaukset kirjattiin kansainvälisen myeloomatyöryhmän kriteereillä. 38 potilasta saavutti objektiivisen vasteen (63 %), mukaan lukien täydellisen vasteen (CR) 3 potilaalla (5 %), erittäin hyvän osittaisen vasteen (VGPR) 17 potilaalla (28 %) ja osittaisen vasteen (PR) 18 potilaalla (30 %). %). CR + VGPR -suhde oli 33 %. Asteen 3 tai 4 hematologista toksisuutta esiintyi 23 potilaalla (38 %) ja se koostui anemiasta kolmella potilaalla (5 %), trombosytopeniasta kahdella potilaalla (3 %) ja neutropeniasta 21 potilaalla (35 %). Niistä, joille kehittyi asteen 3/4 neutropenia, kaikki kokivat neutropenian ensimmäisen kerran syklissä 1-3; yhdelläkään uusilla potilailla ei esiintynyt asteen 3/4 neutropeniaa syklissä 4 tai sen jälkeen. Yleisimmät ei-hematologiset 3/4 toksisuudet olivat väsymys (17 %) ja keuhkokuume (8 %). Muita asteen 3/4 ei-hematologisia toksisuuksia, joita esiintyi alle 5 %:lla, olivat ripuli, ummetus, hyperglykemia ja neuropatia. Yhdellä potilaalla (1,6 %) oli tromboembolinen syvä laskimotromboosi.

Toinen pomalidomidin annosteluohjelma sisälsi 21/28 päivän annostelun, kuten lenalidomidin nykyisessä annostusohjelmassa. Tässä tutkimuksessa suositeltavaksi annokseksi vaiheen II testausta varten määritettiin 4 mg, 21/28 d. Kliininen vaste (suurempi tai yhtä suuri kuin osittainen vaste (PR)) havaittiin 7/25 (28 %) potilaalla. Vaikka molemmat hoito-ohjelmat näyttävät olevan kliinisesti aktiivisia, tällä hetkellä on epäselvää, kumpi hoito-ohjelma johtaa suurempaan immuuniaktivaatioon tai kliiniseen aktiivisuuteen.

MM:n lisäksi prekliiniset tiedot ja aiempi kokemus talidomidin ja lenalidomidin käytöstä myelofibroosia sairastavien potilaiden hoidossa myeloidista metaplasiaa (MMM) sairastavien potilaiden hoidossa antoivat perusteen pomalidomidin käytölle MMM-potilailla. Tätä tukevat myös Celgenen sponsoroiman tutkimuksen (MMM-001) tulokset, jotka osoittivat, että pomalidomidihoito annoksella 0,5 mg tai 2 mg/vrk +/- lyhennetty prednisonihoito on hyvin siedetty myelofibroosia sairastavilla potilailla ja aktiivinen hoidossa. anemiasta.

Näissä tutkimuksissa ei kuitenkaan seurattu lähimmäisiä farmakodynaamisia tapahtumia (kuten joita saattaa ilmetä muutaman tunnin sisällä lääkkeelle altistumisesta), ja ne yhdistettiin myöhempään vaikutukseen, mukaan lukien kliininen aktiivisuus ja toksisuus. Hypoteesimme on, että näiden lääkkeiden lähivaikutukset (mukaan lukien lääkkeiden aiheuttamat muutokset F-aktiinissa) ja varhaiset fosforylaatiotapahtumat ovat herkkiä ja kvantitatiivisia korvikkeita myöhemmille vaikutuksille, mukaan lukien kasvainantigeenispesifisten T-solujen sekä synnynnäisten immuunisolujen aktivaatio. Näiden vaikutusten farmakodynamiikan ja alavirran aktivaation välisen korrelaation ymmärtäminen kvantitatiivisia määrityksiä käyttäen helpottaa näiden aineiden järkevää kehittämistä immunomoduloiviksi lääkkeiksi erilaisissa ympäristöissä ja voi myös mahdollistaa lääkkeen annostelun optimoinnin sekä mahdollisen toksisuuden vähentämiseksi että tehokkuuden lisäämiseksi.