Folyamatos versus időszakos adagolási rend a pomalidomid esetében relapszusban/refrakter myeloma multiplexben

A myeloma multiplex (MM) egy gyakori hematológiai rosszindulatú daganat, amelyet a transzformált plazmasejtek (PC-k) klonális expanziója jellemez a csontvelőben1. Az elmúlt évtizedben az immunmoduláló szerek (például a talidomid és a lenalidomid) és a proteaszóma-gátlók (például a bortezomib) hatékony terápiaként történő bevezetése megváltoztatta a myeloma multiplex (MM) terápiás környezetét. Az újonnan diagnosztizált MM (NDMM) standard első vonalbeli terápiájaként a talidomidot tartalmazó kezelési rendek, például a melfalán, prednizon és talidomid (MPT) és Thal/Dex jóváhagyását követően a lenalidomidot dexametazonnal (RD) kombinálva korábban kezelt myeloma 1 multiplexben (MM1) szenvedő betegek kezelésére engedélyezett. Azonban még ezekkel az újonnan jóváhagyott szerekkel is az MM továbbra is gyógyíthatatlan betegség, és a legtöbb beteg előbb-utóbb kiújul és előrehalad a különböző terápiás sémák sorozata után, beleértve a lenalidomidet és a bortezomibot is. Így továbbra is fennáll az igény újabb szerek azonosítására, hogy fenntartsák ezeknél a betegeknél a betegség hosszú távú kontrollját.

A talidomid és immunmoduláló analógja, a lenalidomid klinikai aktivitást mutat mielómában. A pomalidomid, egy talidomid analóg, egy immunmoduláló szer, amely hasonló antiangiogén aktivitást mutat, de sokkal nagyobb antiproliferatív és immunmoduláló aktivitást, mint az alapgyógyszer. A pomalidomidról és a lenalidomidról kimutatták, hogy in vitro nagyon hasonló farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, beleértve az angiogén, immunmoduláló és antiproliferatív tulajdonságokat. Azonban a különböző hatások egyesítő molekuláris mechanizmusa megfoghatatlan. A pomalidomid és a lenalidomid lényegesen nagyobb kapacitással bír a fokozott kostimulációra, ami a veleszületett és adaptív immunsejtek fokozott aktiválásához vezet, mint a talidomid. A közelmúltban végzett vizsgálatok azt a meglepő felfedezést hozták, hogy ezek a szerek gyors biológiai hatásokat közvetíthetnek a humán monocitákon és a tenyészetben lévő T-sejteken, ami a ras homológ géncsalád, az A tag (RhoA) GTPázok aktiválásához és az aktin polimerizációjának fokozásához vezet. Az aktin citoszkeleton változásai szintén hozzájárulhatnak e gyógyszerek azon képességéhez, hogy fokozzák az immunszinapszisok képződését. A pomalidomidról kimutatták, hogy serkenti az antitest-függő citotoxikus T-sejt aktivitást (ADCC) preklinikai modellekben.

A tolerált dózisok (MTD = 2 mg/nap (QD) és 5 mg minden második nap (QOD) mellett) a pomalidomid hatásosnak bizonyult relapszusos vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél (CC-4047-00-001-es vizsgálat). 45 alanynál, akik csoportonként napi 10 mg-ig terjedő pomalidomid adagot kaptak, a leggyakrabban előforduló dóziskorlátozó toxicitás (DLT) a reverzibilis neutropenia volt. Az egyidejűleg szisztémás szteroidokat kapó alanyoknak adott egyéb immunmoduláns gyógyszerekhez (IMiD) hasonlóan mélyvénás trombózist (DVT) is észleltek (ebben a vizsgálatban és a későbbi elnevezett betegellátási programban egy-egy alanynál).

A közelmúltban megjelentek egy folyamatban lévő II. fázisú vizsgálat előzetes hatékonysági és biztonságossági adatai, amelyet Martha Lacy vezetett a Mayo Clinic-en. Hatvan relapszusos vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő beteget vontak be. A pomalidomidet (CC-4047) szájon át, napi 2 mg-os dózisban adták be a 28 napos ciklus 1-28. napján, a dexametazont pedig napi 40 mg-os dózisban az 1., 8., 15. és 22. napon. ciklus. A beteg naponta egyszer 325 mg aszpirint is kapott tromboprofilaxis céljából. A vizsgálat végpontjai a pomalidomidot és dexametazont szedő betegek válaszaránya, beleértve a lenalidomid-rezisztens, refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeket, és a pomalidomid plusz dexametazon kezelés biztonságossága. A válaszokat a Nemzetközi Myeloma Munkacsoport kritériumai szerint rögzítettük. Harmincnyolc beteg ért el objektív választ (63%), beleértve a teljes választ (CR) 3 betegnél (5%), nagyon jó részleges választ (VGPR) 17 betegnél (28%) és részleges választ (PR) 18 betegnél (30%). %). A CR + VGPR arány 33% volt. 3. vagy 4. fokozatú hematológiai toxicitás 23 betegnél (38%) fordult elő, és három betegnél anémiából (5%), thrombocytopeniából két betegnél (3%) és neutropeniából 21 betegnél (35%) állt. Azok közül, akiknél 3/4-es fokozatú neutropenia alakult ki, mindenki először az 1-3. ciklusban tapasztalta a neutropeniát; egyetlen új beteg sem tapasztalt 3/4. fokozatú neutropeniát a 4. ciklusban vagy később. A leggyakoribb nem hematológiai 3/4 fokozatú toxicitás a fáradtság (17%) és a tüdőgyulladás (8%) volt. Egyéb 3/4-es fokozatú nem hematológiai toxicitások, amelyek kevesebb mint 5%-ban fordultak elő, a következők voltak: hasmenés, székrekedés, hiperglikémia és neuropátia. Egy betegnél (1,6%) volt mélyvénás trombózis thromboemboliás esemény.

A pomalidomid másik adagolási rendje 21/28 napos adagolást tartalmazott, mint a lenalidomid jelenlegi adagolási rendje. Ebben a kísérletben a II. fázisú teszteléshez javasolt dózis 4 mg, 21/28 nap. Klinikai választ (nagyobb vagy egyenlő, mint a részleges válasz (PR)) 7/25 betegnél (28%) figyeltek meg. Bár mindkét kezelési séma klinikailag aktívnak tűnik, jelenleg nem világos, hogy melyik séma vezet nagyobb immunaktivációhoz vagy klinikai aktivitáshoz.

Az MM mellett a preklinikai adatok, valamint a talidomiddal és lenalidomiddal a myeloid metaplasiában (MMM) szenvedő myelofibrosisban szenvedő betegek kezelésében szerzett korábbi tapasztalatok indokolták a pomalidomid alkalmazását MMM-ben szenvedő betegeknél. Ezt a Celgene által szponzorált vizsgálat (MMM-001) eredményei is alátámasztják, amely azt mutatta, hogy a 0,5 mg-os vagy 2 mg/nap-os pomalidomid-terápia +/- egy rövidített prednizon kezelés jól tolerálható myelofibrosisban szenvedő betegeknél, és aktív a kezelésben. a vérszegénységtől.

Ezek a vizsgálatok azonban nem követték nyomon a közeli farmakodinámiás eseményeket (például a gyógyszerexpozíció után néhány órán belül előfordulhattak), és ezeket összefüggésbe hozták a downstream hatásokkal, beleértve a klinikai aktivitást és a toxicitást. Hipotézisünk az, hogy ezeknek a gyógyszereknek a közeli hatásai (beleértve az F-aktin gyógyszer által kiváltott változásait) és a korai foszforilációs események érzékeny és kvantitatív helyettesítői lesznek a későbbi hatásoknak, beleértve a tumorantigén-specifikus T-sejtek, valamint a veleszületett immunsejtek aktiválását. Ezen hatások farmakodinamikája és a downstream aktiválás közötti összefüggés megértése kvantitatív vizsgálatok segítségével elősegíti ezen szerek immunmoduláló gyógyszerként való ésszerű fejlesztését különböző körülmények között, és lehetővé teheti a gyógyszerszállítás optimalizálását a potenciális toxicitás csökkentése és a hatékonyság fokozása érdekében.