Kontinuerliga kontra intermittenta doseringsregimer för pomalidomid vid återfall/refraktärt multipelt myelom

Multipelt myelom (MM) är en vanlig hematologisk malignitet som kännetecknas av klonal expansion av transformerade plasmaceller (PC) i benmärgen1. Under det senaste decenniet har introduktionen av immunmodulerande medel (såsom talidomid och lenalidomid) och proteasomhämmare (såsom bortezomib) som effektiva terapier förändrat det terapeutiska landskapet för multipelt myelom (MM). Efter godkännandet och upprättandet av behandlingar som innehåller talidomid, såsom melfalan, prednison och talidomid (MPT) och Thal/Dex, som standardbehandling för nydiagnostiserad MM (NDMM), var lenalidomid i kombination med dexametason (RD) godkänd för behandling av patienter med tidigare behandlat multipelt myelom 1 (MM1). Men även med dessa nyligen godkända medel förblir MM en obotlig sjukdom och de flesta patienter kommer så småningom att återfalla och utvecklas efter flera rader av olika terapeutiska regimer inklusive både lenalidomid och bortezomib. Det kvarstår således ett fortsatt behov av att identifiera nyare medel för att upprätthålla långsiktig sjukdomskontroll hos dessa patienter.

Talidomid och dess immunmodulerande analog lenalidomid har klinisk aktivitet vid myelom. Pomalidomid, en talidomidanalog, är ett immunmodulerande medel som uppvisar liknande anti-angiogen aktivitet, men mycket större antiproliferativ och immunmodulerande aktivitet, jämfört med moderläkemedlet. Pomalidomid och lenalidomid har visat sig ha mycket likartade farmakologiska egenskaper in vitro, inklusive anti-angiogena, immunmodulerande och anti-proliferativa egenskaper. Men en förenande molekylär mekanism för dessa olika effekter har varit svårfångade. Pomalidomid och lenalidomid har betydligt större kapacitet för ökad samstimulering, vilket leder till ökad aktivering av medfödda och adaptiva immunceller jämfört med talidomid. Nyligen genomförda studier har gett den överraskande upptäckten att dessa medel kan förmedla snabba biologiska effekter på humana monocyter och T-celler i kultur, vilket leder till aktivering av ras-homolog-genfamiljen, medlem A (RhoA) GTPaser och förbättrad aktinpolymerisation. Förändringar i aktincytoskelettet kan också bidra till dessa läkemedels förmåga att öka bildandet av immunsynapser, Pomalidomid har också visat sig stimulera antikroppsberoende cytotoxisk T-cellsaktivitet (ADCC) i prekliniska modeller.

Vid tolererade doser (MTD = 2 mg per dag (QD) och 5 mg varannan dag (QOD), har pomalidomid visats vara aktiv hos patienter med recidiverande eller refraktärt multipelt myelom (studie CC-4047-00-001). Hos 45 försökspersoner som fick doser av pomalidomid upp till 10 mg per kohort per dag, var den vanligast förekommande dosbegränsande toxiciteten (DLT) reversibel neutropeni. Liksom med andra immunmodulerande läkemedel (IMiD) som administrerades till försökspersoner som samtidigt fick systemiska steroider, sågs djup ventrombos (DVT) (hos 1 försöksperson vardera i denna studie och i dess efterföljande namngivna patienttillförselprogram).

Nyligen publicerades preliminära effekt- och säkerhetsdata från en pågående fas II-studie, ledd av Martha Lacy vid Mayo Clinic. Sextio patienter med recidiverande eller refraktärt multipelt myelom inkluderades. Pomalidomid (CC-4047) gavs oralt i en dos av 2 mg dagligen på dagarna 1-28 i en 28-dagarscykel och dexametason gavs oralt i en dos på 40 mg dagligen på dagarna 1, 8, 15, 22 av varje cykel. Patienten fick också aspirin 325 mg en gång dagligen för tromboprofylax. Studiens effektmått var svarsfrekvensen hos patienter som tog pomalidomid plus dexametason, inklusive patienter med lenalidomidresistent refraktärt multipelt myelom, och säkerheten för pomalidomid plus dexametason. Svaren registrerades med hjälp av kriterierna för International Myeloma Working Group. Trettioåtta patienter uppnådde objektivt svar (63 %) inklusive fullständigt svar (CR) hos 3 patienter (5 %), mycket bra partiellt svar (VGPR) hos 17 patienter (28 %) och partiellt svar (PR) hos 18 patienter (30) %). CR + VGPR var 33 %. Grad 3 eller 4 hematologisk toxicitet inträffade hos 23 patienter (38%) och bestod av anemi hos tre patienter (5%), trombocytopeni hos två patienter (3%) och neutropeni hos 21 (35%). Bland dem som utvecklade grad 3/4 neutropeni upplevde alla först neutropenin i cykel 1-3; inga nya patienter upplevde grad 3/4 neutropeni i cykel 4 eller senare. De vanligaste icke-hematologiska grad 3/4 toxiciteterna var trötthet (17 %) och lunginflammation (8 %). Andra icke-hematologiska toxiciteter av grad 3/4 som inträffade hos mindre än 5 % inkluderade diarré, förstoppning, hyperglykemi och neuropati. En patient (1,6 %) hade en tromboembolisk händelse av djup ventrombos.

En annan doseringsregim för Pomalidomid involverade 21/28 dagars dosering, som i den nuvarande doseringsregimen för Lenalidomid. I denna studie bestämdes den rekommenderade dosen för fas II-testning till 4 mg, 21/28 dagar. Kliniskt svar (större än eller lika med ett partiellt svar (PR)) observerades hos 7/25 (28%) patienter. Även om båda kurerna verkar vara kliniskt aktiva, är det för närvarande oklart vilken kur som leder till större immunaktivering eller klinisk aktivitet.

Utöver MM gav prekliniska data och tidigare erfarenhet av talidomid och lenalidomid vid behandling av patienter med myelofibros med myeloisk metaplasi (MMM) skälen för användningen av pomalidomid hos patienter med MMM. Detta stöds ytterligare av resultaten från en Celgene-sponsrad studie (MMM-001) som indikerade att pomalidomidbehandling med 0,5 mg eller 2 mg/dag +/- en förkortad prednisonkur tolereras väl hos patienter med myelofibros och är aktiv i behandlingen av anemi.

Dessa studier övervakade dock inte närliggande farmakodynamiska händelser (som kan inträffa inom några timmar efter läkemedelsexponering) och kopplade dessa till nedströmseffekter, inklusive klinisk aktivitet och toxicitet. Vår hypotes är att de närmaste effekterna av dessa läkemedel (inklusive läkemedelsinducerade förändringar i F-aktin) och tidiga fosforyleringshändelser kommer att vara känsliga och kvantitativa surrogat av efterföljande effekter inklusive aktivering av tumörantigenspecifika T-celler såväl som medfödda immunceller. Att förstå sambandet mellan farmakodynamiken för dessa effekter med aktivering nedströms med hjälp av kvantitativa analyser kommer att underlätta rationell utveckling av dessa medel som immunmodulerande läkemedel i olika miljöer och kan också möjliggöra optimering av läkemedelsleverans för att både minska potentiell toxicitet och förbättra effektiviteten.