Regimi di dosaggio continui o intermittenti per Pomalidomide nel mieloma multiplo recidivato/refrattario

Il mieloma multiplo (MM) è una neoplasia ematologica comune caratterizzata dall'espansione clonale delle plasmacellule (PC) trasformate nel midollo osseo1. Negli ultimi dieci anni, l'introduzione di agenti immunomodulatori (come talidomide e lenalidomide) e inibitori del proteasoma (come bortezomib) come terapie efficaci ha alterato il panorama terapeutico per il mieloma multiplo (MM). Dopo l'approvazione e l'istituzione di regimi contenenti talidomide, come melfalan, prednisone e talidomide (MPT) e Thal/Dex, come terapia standard di prima linea per il MM di nuova diagnosi (NDMM), lenalidomide in combinazione con desametasone (RD) è stata approvato per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo 1 (MM1) precedentemente trattato. Tuttavia, anche con questi agenti recentemente approvati, il MM rimane una malattia incurabile e la maggior parte dei pazienti alla fine ricadrà e progredirà dopo più linee di diversi regimi terapeutici, inclusi sia lenalidomide che bortezomib. Rimane quindi la continua necessità di identificare nuovi agenti per mantenere il controllo della malattia a lungo termine in questi pazienti.

La talidomide e il suo analogo immunomodulatore lenalidomide hanno attività clinica nel mieloma. La pomalidomide, un analogo della talidomide, è un agente immunomodulatore che mostra un'attività antiangiogenica simile, ma un'attività antiproliferativa e immunomodulatoria molto maggiore, rispetto al farmaco originario. Pomalidomide e lenalidomide hanno dimostrato di possedere proprietà farmacologiche molto simili in vitro, comprese proprietà antiangiogeniche, immunomodulatorie e antiproliferative. Tuttavia un meccanismo molecolare unificante per questi diversi effetti è stato sfuggente. Pomalidomide e lenalidomide hanno una capacità significativamente maggiore di costimolazione migliorata, portando a una maggiore attivazione delle cellule immunitarie innate e adattative rispetto alla talidomide. Studi recenti hanno portato alla sorprendente scoperta che questi agenti possono mediare rapidi effetti biologici su monociti umani e cellule T in coltura, portando all'attivazione della famiglia del gene omologo ras, membro A (RhoA) GTPasi e potenziata polimerizzazione dell'actina. I cambiamenti nel citoscheletro di actina possono anche contribuire alla capacità di questi farmaci di migliorare la formazione di sinapsi immunitarie, Pomalidomide ha anche dimostrato di stimolare l'attività delle cellule T citotossiche dipendente dagli anticorpi (ADCC) nei modelli preclinici.

A dosi tollerate (MTD = 2 mg al giorno (QD) e 5 mg a giorni alterni (QOD), pomalidomide si è dimostrata attiva nei soggetti con mieloma multiplo recidivato o refrattario (studio CC-4047-00-001). In 45 soggetti che hanno ricevuto dosi di pomalidomide comprese, per coorte, fino a 10 mg al giorno, la tossicità dose-limitante (DLT) più comune è stata la neutropenia reversibile. Come con altri farmaci immunomodulatori (IMiD) somministrati a soggetti che ricevevano in concomitanza steroidi sistemici, è stata osservata trombosi venosa profonda (TVP) (in 1 soggetto ciascuno in questo studio e nel successivo programma di rollover della fornitura di pazienti).

Recentemente sono stati pubblicati i dati preliminari di efficacia e sicurezza di uno studio di fase II in corso, condotto da Martha Lacy presso la Mayo Clinic. Sono stati arruolati sessanta pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario. Pomalidomide (CC-4047) è stata somministrata per via orale alla dose di 2 mg al giorno nei giorni 1-28 di un ciclo di 28 giorni e desametasone è stato somministrato per via orale alla dose di 40 mg al giorno nei giorni 1, 8, 15, 22 di ciascuno ciclo. Il paziente ha anche ricevuto aspirina 325 mg una volta al giorno per la tromboprofilassi. Gli endpoint dello studio erano il tasso di risposta nei pazienti che assumevano pomalidomide più desametasone, compresi i pazienti con mieloma multiplo refrattario resistente a lenalidomide, e la sicurezza di pomalidomide più desametasone. Le risposte sono state registrate utilizzando i criteri dell'International Myeloma Working Group. Trentotto pazienti hanno ottenuto una risposta obiettiva (63%) inclusa una risposta completa (CR) in 3 pazienti (5%), una risposta parziale molto buona (VGPR) in 17 pazienti (28%) e una risposta parziale (PR) in 18 pazienti (30 %). Il tasso CR + VGPR era del 33%. Tossicità ematologica di grado 3 o 4 si è verificata in 23 pazienti (38%) e consisteva in anemia in tre pazienti (5%), trombocitopenia in due pazienti (3%) e neutropenia in 21 (35%). Tra coloro che hanno sviluppato neutropenia di grado 3/4, tutti hanno manifestato per la prima volta la neutropenia nel ciclo 1-3; nessun nuovo paziente ha manifestato neutropenia di grado 3/4 nel ciclo 4 o successivo. Le tossicità non ematologiche di grado 3/4 più comuni sono state affaticamento (17%) e polmonite (8%). Altre tossicità non ematologiche di grado 3/4 che si sono verificate in meno del 5% includevano diarrea, costipazione, iperglicemia e neuropatia. Un paziente (1,6%) ha avuto un evento tromboembolico di trombosi venosa profonda.

Un altro regime posologico per Pomalidomide prevedeva un dosaggio di 21/28 giorni, come nell'attuale regime posologico per Lenalidomide. In questo studio la dose raccomandata per i test di fase II è stata determinata in 4 mg, 21/28 d. La risposta clinica (maggiore o uguale a una risposta parziale (PR)) è stata osservata in 7/25 (28%) pazienti. Mentre entrambi i regimi sembrano essere clinicamente attivi, al momento non è chiaro quale regime porti a una maggiore attivazione immunitaria o attività clinica.

Oltre al MM, i dati preclinici e la precedente esperienza con talidomide e lenalidomide nel trattamento di pazienti affetti da mielofibrosi con metaplasia mieloide (MMM) hanno fornito il razionale per l'uso di pomalidomide nei pazienti con MMM. Ciò è ulteriormente supportato dai risultati di uno studio sponsorizzato da Celgene (MMM-001) che ha indicato che la terapia con pomalidomide a 0,5 mg o 2 mg/die +/- un ciclo abbreviato di prednisone è ben tollerata nei pazienti con mielofibrosi e attiva nel trattamento di anemia.

Tuttavia, questi studi non hanno monitorato gli eventi farmacodinamici immediati (come quelli che potrebbero verificarsi entro poche ore dall'esposizione al farmaco) e li hanno collegati agli effetti a valle, inclusa l'attività clinica e la tossicità. La nostra ipotesi è che gli effetti immediati di questi farmaci (compresi i cambiamenti indotti dal farmaco nell'F-actina) e gli eventi di fosforilazione precoce saranno surrogati sensibili e quantitativi degli effetti successivi, inclusa l'attivazione delle cellule T specifiche dell'antigene tumorale e delle cellule immunitarie innate. Comprendere la correlazione tra la farmacodinamica di questi effetti con l'attivazione a valle mediante analisi quantitative faciliterà lo sviluppo razionale di questi agenti come farmaci immunomodulatori in diversi contesti e potrebbe anche consentire l'ottimizzazione della somministrazione del farmaco sia per ridurre la potenziale tossicità sia per migliorare l'efficacia.