Regimes de dosagem contínua versus intermitente para pomalidomida em mieloma múltiplo recidivante/refratário

O Mieloma Múltiplo (MM) é uma neoplasia hematológica comum caracterizada pela expansão clonal de células plasmáticas transformadas (PCs) na medula óssea1. Na última década, a introdução de agentes imunomoduladores (como talidomida e lenalidomida) e inibidores de proteassoma (como bortezomibe) como terapias eficazes alterou o panorama terapêutico do mieloma múltiplo (MM). Após a aprovação e estabelecimento de regimes contendo talidomida, como melfalano, prednisona e talidomida (MPT) e Thal/Dex, como terapia padrão de primeira linha para MM recém-diagnosticado (NDMM), a lenalidomida em combinação com dexametasona (RD) foi aprovado para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo 1 (MM1) previamente tratado. No entanto, mesmo com esses agentes recém-aprovados, o MM continua sendo uma doença incurável e a maioria dos pacientes acabará tendo uma recaída e progredindo após várias linhas de diferentes regimes terapêuticos, incluindo lenalidomida e bortezomibe. Assim, permanece uma necessidade contínua de identificar novos agentes para manter o controle da doença a longo prazo nesses pacientes.

A talidomida e seu análogo imunomodulador lenalidomida têm atividade clínica no mieloma. A pomalidomida, um análogo da talidomida, é um agente imunomodulador que exibe atividade antiangiogênica semelhante, mas atividade antiproliferativa e imunomoduladora muito maior, em comparação com a droga original. A pomalidomida e a lenalidomida demonstraram possuir propriedades farmacológicas muito semelhantes in vitro, incluindo propriedades antiangiogênicas, imunomoduladoras e antiproliferativas. No entanto, um mecanismo molecular unificador para esses diversos efeitos tem sido indescritível. A pomalidomida e a lenalidomida têm uma capacidade significativamente maior de co-estimulação aumentada, levando a uma ativação aumentada de células imunes inatas e adaptativas em comparação com a talidomida. Estudos recentes produziram a descoberta surpreendente de que esses agentes podem mediar efeitos biológicos rápidos em monócitos humanos e células T em cultura, levando à ativação da família de genes homólogos de ras, membros A (RhoA) GTPases e maior polimerização de actina. Alterações no citoesqueleto de actina também podem contribuir para a capacidade desses medicamentos de aumentar a formação de sinapses imunes. A pomalidomida também demonstrou estimular a atividade de células T citotóxicas dependentes de anticorpos (ADCC) em modelos pré-clínicos.

Em doses toleradas (MTD = 2 mg por dia (QD) e 5 mg em dias alternados (QOD), a pomalidomida demonstrou ser ativa em indivíduos com mieloma múltiplo recidivante ou refratário (estudo CC-4047-00-001). Em 45 indivíduos que receberam doses de pomalidomida variando, por coorte, até 10 mg por dia, a toxicidade limitante da dose (DLT) que ocorreu com mais frequência foi a neutropenia reversível. Tal como acontece com outras drogas imunomoduladoras (IMiDs) administradas a indivíduos recebendo esteróides sistêmicos concomitantes, foi observada trombose venosa profunda (TVP) (em 1 indivíduo cada neste estudo e em seu programa de substituição de fornecimento de paciente nomeado subsequente).

Recentemente, foram publicados dados preliminares de eficácia e segurança de um estudo de fase II em andamento, liderado por Martha Lacy na Mayo Clinic. Sessenta pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário foram incluídos. A pomalidomida (CC-4047) foi administrada por via oral na dose de 2 mg por dia nos dias 1-28 de um ciclo de 28 dias e a dexametasona foi administrada por via oral na dose de 40 mg por dia nos dias 1, 8, 15, 22 de cada ciclo. O paciente também recebeu aspirina 325 mg uma vez ao dia para tromboprofilaxia. Os endpoints do estudo foram a taxa de resposta em pacientes tomando pomalidomida mais dexametasona, incluindo pacientes com mieloma múltiplo refratário resistente à lenalidomida, e a segurança de pomalidomida mais dexametasona. As respostas foram registradas usando os critérios do International Myeloma Working Group. Trinta e oito pacientes alcançaram resposta objetiva (63%) incluindo resposta completa (CR) em 3 pacientes (5%), resposta parcial muito boa (VGPR) em 17 pacientes (28%) e resposta parcial (RP) em 18 pacientes (30 %). A taxa CR + VGPR foi de 33%. Toxicidade hematológica de grau 3 ou 4 ocorreu em 23 pacientes (38%) e consistiu em anemia em três pacientes (5%), trombocitopenia em dois pacientes (3%) e neutropenia em 21 (35%). Entre aqueles que desenvolveram neutropenia de grau 3/4, todos experimentaram primeiro a neutropenia no ciclo 1-3; nenhum paciente novo apresentou neutropenia de grau 3/4 no ciclo 4 ou posterior. As toxicidades não hematológicas de grau 3/4 mais comuns foram fadiga (17%) e pneumonia (8%). Outras toxicidades não hematológicas de grau 3/4 que ocorreram em menos de 5% incluíram diarreia, constipação, hiperglicemia e neuropatia. Um paciente (1,6%) teve um evento tromboembólico de trombose venosa profunda.

Outro regime de dosagem para Pomalidomide envolveu a dosagem de 21/28 dias, como no regime de dosagem atual para Lenalidomide. Neste estudo, a dose recomendada para o teste de fase II foi determinada em 4 mg, 21/28 d. A resposta clínica (maior ou igual a uma resposta parcial (RP)) foi observada em 7/25 (28%) pacientes. Embora ambos os regimes pareçam ser clinicamente ativos, não está claro no momento qual regime leva a uma maior ativação imunológica ou atividade clínica.

Além do MM, os dados pré-clínicos e a experiência anterior com talidomida e lenalidomida no tratamento de pacientes com mielofibrose com metaplasia mielóide (MMM) forneceram a justificativa para o uso de pomalidomida em pacientes com MMM. Isso é ainda corroborado pelos resultados de um estudo patrocinado pela Celgene (MMM-001) que indicou que a terapia com pomalidomida a 0,5 mg ou 2 mg/dia +/- um curso abreviado de prednisona é bem tolerada em pacientes com mielofibrose e ativa no tratamento de anemia.

No entanto, esses estudos não monitoraram eventos farmacodinâmicos imediatos (como podem ocorrer horas após a exposição ao medicamento) e os vincularam a efeitos posteriores, incluindo atividade clínica e toxicidade. Nossa hipótese é que os efeitos imediatos dessas drogas (incluindo mudanças induzidas por drogas na F-actina) e eventos iniciais de fosforilação serão substitutos sensíveis e quantitativos de efeitos subsequentes, incluindo ativação de células T específicas do antígeno tumoral, bem como células imunes inatas. Compreender a correlação entre a farmacodinâmica desses efeitos com a ativação a jusante usando ensaios quantitativos facilitará o desenvolvimento racional desses agentes como drogas imunomoduladoras em diversas configurações e também pode permitir a otimização da administração de drogas para reduzir a toxicidade potencial e aumentar a eficácia.