Схемы непрерывного и прерывистого дозирования помалидомида при рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломе

Множественная миелома (ММ) является распространенным гематологическим злокачественным новообразованием, характеризующимся клональной экспансией трансформированных плазматических клеток (ПК) в костном мозге1. За последнее десятилетие внедрение иммуномодулирующих средств (таких как талидомид и леналидомид) и ингибиторов протеасом (таких как бортезомиб) в качестве эффективных методов лечения изменило терапевтический ландшафт множественной миеломы (ММ). После утверждения и внедрения схем, содержащих талидомид, таких как мелфалан, преднизолон и талидомид (MPT) и Thal/Dex, в качестве стандартной терапии первой линии для вновь диагностированной ММ (NDMM), леналидомид в комбинации с дексаметазоном (RD) был одобрен для лечения пациентов с ранее леченной множественной миеломой 1 (ММ1). Однако даже с этими недавно одобренными препаратами ММ остается неизлечимым заболеванием, и у большинства пациентов в конечном итоге возникают рецидивы и прогрессирование после нескольких линий различных терапевтических схем, включая как леналидомид, так и бортезомиб. Таким образом, сохраняется постоянная потребность в выявлении новых агентов для поддержания долгосрочного контроля заболевания у этих пациентов.

Талидомид и его иммуномодулирующий аналог леналидомид обладают клинической активностью при миеломе. Помалидомид, аналог талидомида, представляет собой иммуномодулирующее средство, проявляющее аналогичную антиангиогенную активность, но гораздо большую антипролиферативную и иммуномодулирующую активность по сравнению с исходным препаратом. Было показано, что помалидомид и леналидомид обладают очень схожими фармакологическими свойствами in vitro, включая антиангиогенные, иммуномодулирующие и антипролиферативные свойства. Однако единый молекулярный механизм для этих разнообразных эффектов был неуловим. Помалидомид и леналидомид обладают значительно большей способностью к усиленной костимуляции, что приводит к усиленной активации врожденных и адаптивных иммунных клеток по сравнению с талидомидом. Недавние исследования привели к неожиданному открытию, что эти агенты могут опосредовать быстрое биологическое воздействие на моноциты и Т-клетки человека в культуре, приводя к активации семейства генов-гомологов ras, членов A (RhoA) GTPases и усиленной полимеризации актина. Изменения в актиновом цитоскелете также могут способствовать способности этих препаратов усиливать образование иммунных синапсов. Также было показано, что помалидомид стимулирует антителозависимую цитотоксическую активность Т-клеток (ADCC) в доклинических моделях.

Было показано, что в переносимых дозах (MTD = 2 мг в день (QD) и 5 ​​мг через день (QOD) помалидомид активен у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой (исследование CC-4047-00-001). У 45 пациентов, получавших помалидомид в дозах, варьирующихся по группам до 10 мг в день, наиболее частым проявлением ограничивающей дозу токсичности (DLT) была обратимая нейтропения. Как и в случае с другими иммуномодулирующими препаратами (IMiDs), назначаемыми субъектам, получающим сопутствующую системную стероидную терапию, наблюдался тромбоз глубоких вен (ТГВ) (у 1 субъекта в этом исследовании и в его последующей названной программе пролонгации снабжения пациентов).

Недавно были опубликованы предварительные данные об эффективности и безопасности продолжающегося исследования II фазы под руководством Марты Лейси из клиники Майо. В исследование было включено 60 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой. Помалидомид (CC-4047) назначали перорально в дозе 2 мг в день с 1 по 28 день 28-дневного цикла, а дексаметазон перорально в дозе 40 мг в день на 1, 8, 15, 22 день каждого цикла. цикл. Пациент также получал аспирин 325 мг один раз в день для тромбопрофилактики. Конечными точками исследования были частота ответа у пациентов, принимавших помалидомид плюс дексаметазон, включая пациентов с резистентной к леналидомиду рефрактерной множественной миеломой, и безопасность помалидомида плюс дексаметазон. Ответы регистрировали с использованием критериев Международной рабочей группы по миеломе. У 38 пациентов был достигнут объективный ответ (63%), в том числе полный ответ (ПО) у 3 пациентов (5%), очень хороший частичный ответ (ВГПР) у 17 пациентов (28%) и частичный ответ (ЧО) у 18 пациентов (30%). %). Коэффициент CR + VGPR составил 33%. Гематологическая токсичность 3 или 4 степени наблюдалась у 23 пациентов (38%) и состояла из анемии у трех пациентов (5%), тромбоцитопении у двух пациентов (3%) и нейтропении у 21 (35%). Среди тех, у кого развилась нейтропения степени 3/4, у всех нейтропения впервые развилась в цикле 1-3; ни у одного из новых пациентов не наблюдалось нейтропении степени 3/4 в цикле 4 или позже. Наиболее распространенными негематологическими проявлениями токсичности 3/4 степени были утомляемость (17%) и пневмония (8%). Другие негематологические проявления токсичности 3/4 степени, которые наблюдались менее чем у 5%, включали диарею, запор, гипергликемию и невропатию. У одного пациента (1,6%) была тромбоэмболия тромбоза глубоких вен.

Другой режим дозирования помалидомида включал дозирование в течение 21/28 дней, как и текущий режим дозирования леналидомида. В этом испытании рекомендуемая доза для тестирования фазы II была определена как 4 мг, 21/28 дней. Клинический ответ (больше или равный частичному ответу (PR)) наблюдался у 7/25 (28%) пациентов. Хотя оба режима кажутся клинически активными, в настоящее время неясно, какой режим приводит к большей иммунной активации или клинической активности.

Помимо ММ, доклинические данные и предшествующий опыт применения талидомида и леналидомида в лечении пациентов с миелофиброзом с миелоидной метаплазией (МММ) послужили основанием для использования помалидомида у пациентов с МММ. Это также подтверждается результатами исследования, спонсируемого Celgene (MMM-001), которое показало, что терапия помалидомидом в дозе 0,5 мг или 2 мг/день +/- сокращенный курс преднизолона хорошо переносится пациентами с миелофиброзом и активна в лечении. анемии.

Однако в этих исследованиях не отслеживались непосредственные фармакодинамические события (например, которые могут произойти в течение нескольких часов после воздействия препарата) и не связывались они с последующими эффектами, включая клиническую активность и токсичность. Наша гипотеза состоит в том, что непосредственные эффекты этих препаратов (включая вызванные лекарствами изменения в F-актине) и события раннего фосфорилирования будут чувствительными и количественными суррогатами последующих эффектов, включая активацию опухолевых антиген-специфических Т-клеток, а также врожденных иммунных клеток. Понимание корреляции между фармакодинамикой этих эффектов и последующей активацией с использованием количественных анализов будет способствовать рациональной разработке этих агентов в качестве иммуномодулирующих препаратов в различных условиях, а также может позволить оптимизировать доставку лекарств для снижения потенциальной токсичности и повышения эффективности.