Kontinuerlige versus intermitterende doseringsregimer for pomalidomid ved recidiverende/refraktær myelomatose

Myelomatose (MM) er en almindelig hæmatologisk malignitet karakteriseret ved klonal udvidelse af transformerede plasmaceller (PC'er) i knoglemarven1. I løbet af det seneste årti har introduktionen af ​​immunmodulerende midler (såsom thalidomid og lenalidomid) og proteasomhæmmere (såsom bortezomib) som effektive terapier ændret det terapeutiske landskab for myelomatose (MM). Efter godkendelse og etablering af thalidomidholdige regimer, såsom melphalan, prednison og thalidomid (MPT) og Thal/Dex, som standard førstelinjebehandling for nydiagnosticeret MM (NDMM), blev lenalidomid i kombination med dexamethason (RD) godkendt til behandling af patienter med tidligere behandlet myelomatose 1 (MM1). Men selv med disse nyligt godkendte midler forbliver MM en uhelbredelig sygdom, og de fleste patienter vil i sidste ende få tilbagefald og udvikle sig efter flere linjer med forskellige terapeutiske regimer, herunder både lenalidomid såvel som bortezomib. Der er således fortsat et behov for at identificere nyere midler for at opretholde langsigtet sygdomskontrol hos disse patienter.

Thalidomid og dets immunmodulerende analog lenalidomid har klinisk aktivitet ved myelom. Pomalidomid, en thalidomid-analog, er et immunmodulerende middel, der udviser lignende anti-angiogene aktivitet, men langt større anti-proliferativ og immunmodulerende aktivitet sammenlignet med moderlægemidlet. Pomalidomid og lenalidomid har vist sig at have meget lignende farmakologiske egenskaber in vitro, herunder anti-angiogene, immunmodulerende og anti-proliferative egenskaber. Imidlertid har en samlende molekylær mekanisme for disse forskellige virkninger været uhåndgribelig. Pomalidomid og lenalidomid har signifikant større kapacitet til øget costimulering, hvilket fører til øget aktivering af medfødte og adaptive immunceller sammenlignet med thalidomid. Nylige undersøgelser har givet den overraskende opdagelse, at disse midler kan mediere hurtige biologiske virkninger på humane monocytter og T-celler i kultur, hvilket fører til aktivering af ras homolog genfamilie, medlem A (RhoA) GTPaser og forbedret actinpolymerisation. Ændringer i actin-cytoskelettet kan også bidrage til disse lægemidlers evne til at øge dannelsen af ​​immunsynapser. Pomalidomid har også vist sig at stimulere antistofafhængig cytotoksisk T-celleaktivitet (ADCC) i prækliniske modeller.

Ved tolererede doser (MTD = 2 mg pr. dag (QD) og 5 mg hver anden dag (QOD), har pomalidomid vist sig at være aktivt hos personer med recidiverende eller refraktær myelomatose (undersøgelse CC-4047-00-001). Hos 45 forsøgspersoner, som modtog doser af pomalidomid i intervallet, efter kohorte, op til 10 mg dagligt, var den mest almindeligt forekommende dosisbegrænsende toksicitet (DLT) reversibel neutropeni. Som med andre immunmodulerende lægemidler (IMiD'er) indgivet til forsøgspersoner, der samtidig fik systemiske steroider, blev der set dyb venetrombose (DVT) (hos 1 forsøgsperson hver i denne undersøgelse og i dets efterfølgende navngivne patientforsyningsprogram).

For nylig blev foreløbige effekt- og sikkerhedsdata fra et igangværende fase II-studie, ledet af Martha Lacy på Mayo Clinic, offentliggjort. Tres patienter med recidiverende eller refraktær myelomatose blev inkluderet. Pomalidomid (CC-4047) blev givet oralt i en dosis på 2 mg dagligt på dag 1-28 i en 28-dages cyklus, og dexamethason blev givet oralt i en dosis på 40 mg dagligt på dag 1, 8, 15, 22 af hver cyklus. Patienten fik også aspirin 325 mg én gang dagligt til tromboprofylakse. Studiets endepunkter var responsraten hos patienter, der tog pomalidomid plus dexamethason, inklusive patienter med lenalidomid-resistent refraktær myelomatose, og sikkerheden af ​​pomalidomid plus dexamethason. Svar blev registreret ved hjælp af kriterierne fra International Myeloma Working Group. 38 patienter opnåede objektiv respons (63 %), inklusive fuldstændig respons (CR) hos 3 patienter (5 %), meget god delvis respons (VGPR) hos 17 patienter (28 %) og delvis respons (PR) hos 18 patienter (30 %). CR + VGPR-raten var 33 %. Grad 3 eller 4 hæmatologisk toksicitet forekom hos 23 patienter (38%) og bestod af anæmi hos tre patienter (5%), trombocytopeni hos to patienter (3%) og neutropeni hos 21 (35%). Blandt dem, der udviklede grad 3/4 neutropeni, oplevede alle først neutropenien i cyklus 1-3; ingen nye patienter oplevede grad 3/4 neutropeni i cyklus 4 eller senere. De mest almindelige ikke-hæmatologiske grad 3/4 toksiciteter var træthed (17%) og lungebetændelse (8%). Andre grad 3/4 ikke-hæmatologiske toksiciteter, der forekom hos mindre end 5 %, omfattede diarré, forstoppelse, hyperglykæmi og neuropati. En patient (1,6 %) havde en tromboembolisk hændelse af dyb venetrombose.

Et andet doseringsregime for pomalidomid involverede 21/28 dages dosering, som i det nuværende doseringsregime for lenalidomid. I dette forsøg blev den anbefalede dosis til fase II-test bestemt til at være 4 mg, 21/28 dage. Klinisk respons (større end eller lig med en delvis respons (PR)) blev observeret hos 7/25 (28 %) patienter. Selvom begge kure ser ud til at være klinisk aktive, er det på nuværende tidspunkt uklart, hvilket regime der fører til større immunaktivering eller klinisk aktivitet.

Ud over MM gav prækliniske data og tidligere erfaringer med thalidomid og lenalidomid i behandling af patienter med myelofibrose med myeloid metaplasi (MMM) begrundelsen for brugen af ​​pomalidomid til patienter med MMM. Dette understøttes yderligere af resultaterne af et Celgene-sponsoreret forsøg (MMM-001), som indikerede, at pomalidomidbehandling ved 0,5 mg eller 2 mg/dag +/- en forkortet prædnison-kur tolereres godt hos patienter med myelofibrose og er aktiv i behandlingen af anæmi.

Disse undersøgelser overvågede dog ikke nærliggende farmakodynamiske hændelser (såsom kan forekomme inden for timer efter lægemiddeleksponering) og kædede disse sammen med nedstrømseffekter, herunder klinisk aktivitet og toksicitet. Vores hypotese er, at de nærliggende virkninger af disse lægemidler (herunder lægemiddelinducerede ændringer i F-actin) og tidlige phosphoryleringshændelser vil være følsomme og kvantitative surrogater af efterfølgende effekter, herunder aktivering af tumorantigenspecifikke T-celler såvel som medfødte immunceller. Forståelse af sammenhængen mellem farmakodynamikken af ​​disse virkninger med nedstrøms aktivering ved hjælp af kvantitative assays vil lette rationel udvikling af disse midler som immunmodulerende lægemidler i forskellige omgivelser og kan også tillade optimering af lægemiddellevering for både at reducere potentiel toksicitet og øge effektiviteten.