재발성/불응성 다발성 골수종에서 포말리도마이드에 대한 연속 투여 요법과 간헐 투여 요법 비교

다발성 골수종(MM)은 골수에서 변형된 형질 세포(PC)의 클론 확장을 특징으로 하는 일반적인 혈액 악성 종양입니다1. 지난 10년 동안 면역조절제(예: 탈리도마이드 및 레날리도마이드)와 프로테아좀 억제제(예: 보르테조밉)가 효과적인 치료법으로 도입되면서 다발성 골수종(MM)의 치료 환경이 바뀌었습니다. 멜팔란, 프레드니손 및 탈리도마이드(MPT) 및 Thal/Dex와 같은 탈리도마이드 함유 요법이 새로 진단된 MM(NDMM)의 표준 1차 요법으로 승인 및 확립된 후 레날리도마이드와 덱사메타손(RD) 병용 요법이 이전에 치료받은 다발성 골수종 1(MM1) 환자의 치료에 승인되었습니다. 그러나 이러한 새로 승인된 제제에도 불구하고 MM은 여전히 ​​불치병으로 남아 있으며 대부분의 환자는 레날리도마이드와 보르테조밉을 포함한 다양한 치료 요법의 여러 라인 후에 결국 재발하고 진행하게 됩니다. 따라서, 이들 환자에서 장기간 질병 통제를 유지하기 위한 새로운 작용제를 확인하기 위한 지속적인 필요성이 남아있다.

탈리도마이드와 그 면역 조절 유사체인 레날리도마이드(lenalidomide)는 골수종에서 임상적 활성을 보입니다. 탈리도마이드 유사체인 포말리도마이드(Pomalidomide)는 유사한 항혈관신생 활성을 나타내지만 모약물에 비해 훨씬 더 큰 항증식 및 면역조절 활성을 나타내는 면역조절제입니다. 포말리도마이드와 레날리도마이드는 시험관 내에서 항혈관형성, 면역조절 및 항증식 특성을 포함하여 매우 유사한 약리학적 특성을 갖는 것으로 나타났습니다. 그러나 이러한 다양한 효과에 대한 통합 분자 메커니즘은 파악하기 어렵습니다. 포말리도마이드와 레날리도마이드는 탈리도마이드에 비해 향상된 보조자극 능력이 있어 선천 및 적응 면역 세포의 활성화를 향상시킵니다. 최근 연구에서는 이러한 제제가 ras 동족체 유전자 패밀리, 구성원 A(RhoA) GTPase 및 강화된 액틴 중합의 활성화로 이어지는 배양물에서 인간 단핵구 및 T 세포에 대한 신속한 생물학적 효과를 매개할 수 있다는 놀라운 발견을 내놓았습니다. 액틴 세포골격의 변화는 또한 면역 시냅스의 형성을 강화하는 이러한 약물의 능력에 기여할 수 있으며, 포말리도마이드는 또한 전임상 모델에서 항체 의존성 세포독성 T 세포 활성(ADCC)을 자극하는 것으로 나타났습니다.

내약 용량(MTD = 1일 2mg(QD) 및 5mg 격일(QOD))에서 포말리도마이드가 재발성 또는 불응성 다발성 골수종 대상자에서 활성인 것으로 나타났습니다(연구 CC-4047-00-001). 코호트별로 매일 최대 10mg 범위의 포말리도마이드 용량을 투여받은 45명의 피험자에서 가장 일반적으로 발생하는 용량 제한 독성(DLT)은 가역적 호중구 감소증이었습니다. 병용 전신 스테로이드를 투여받은 피험자에게 투여된 다른 면역조절 약물(IMiD)과 마찬가지로 심부정맥 혈전증(DVT)이 관찰되었습니다(이 연구 및 이후 명명된 환자 공급 롤오버 프로그램에서 각각 1명의 피험자에서).

최근 Mayo Clinic의 Martha Lacy가 이끄는 진행 중인 2상 연구의 예비 효능 및 안전성 데이터가 발표되었습니다. 재발성 또는 불응성 다발성 골수종 환자 60명이 등록되었습니다. 포말리도마이드(CC-4047)는 28일 주기의 1-28일에 매일 2mg의 용량으로 경구 투여되었고, 덱사메타손은 각각의 1일, 8일, 15일, 22일에 매일 40mg의 용량으로 경구 투여되었습니다. 주기. 환자는 또한 혈전 예방을 위해 1일 1회 아스피린 325 mg을 투여받았다. 연구 종점은 레날리도마이드 내성 불응성 다발성 골수종 환자를 포함하여 포말리도마이드와 덱사메타손을 병용한 환자의 반응률과 포말리도마이드와 덱사메타손의 안전성이었습니다. 응답은 International Myeloma Working Group의 기준을 사용하여 기록되었습니다. 38명의 환자가 객관적 반응(63%)을 달성했는데, 여기에는 완전관해(CR) 3명(5%), 매우 좋은 부분관해(VGPR) 17명(28%), 부분관해(PR) 18명(30%)이 포함됐다. %). CR + VGPR 비율은 33%였습니다. 3등급 또는 4등급 혈액학적 독성은 23명의 환자(38%)에서 발생했으며 3명의 환자(5%)의 빈혈, 2명의 환자(3%)의 혈소판감소증 및 21명의 환자(35%)의 호중구감소증으로 구성되었습니다. 3/4등급 호중구감소증이 발생한 환자 중 모두가 1-3주기에서 처음으로 호중구감소증을 경험했습니다. 새로운 환자는 주기 4 또는 그 이후에 3/4등급 호중구 감소증을 경험하지 않았습니다. 가장 흔한 비혈액학 등급 3/4 독성은 피로(17%)와 폐렴(8%)이었습니다. 5% 미만에서 발생한 기타 3/4등급 비혈액학적 독성에는 설사, 변비, 고혈당증 및 신경병증이 포함되었습니다. 1명의 환자(1.6%)는 심부 정맥 혈전증의 혈전색전증 사건을 겪었습니다.

포말리도마이드에 대한 또 다른 투여 요법은 레날리도마이드에 대한 현재 투여 요법에서와 같이 21/28일 투여를 포함했습니다. 이 시험에서 2상 시험을 위한 권장 용량은 4 mg, 21/28 d로 결정되었습니다. 임상 반응(부분 반응(PR) 이상)이 7/25(28%)의 환자에서 관찰되었습니다. 두 요법 모두 임상적으로 활성화된 것으로 보이지만 현재 어떤 요법이 더 큰 면역 활성화 또는 임상 활동을 유도하는지에 대해서는 명확하지 않습니다.

MM 외에도 골수 화생을 동반한 골수 섬유증(MMM) 환자의 치료에서 탈리도마이드 및 레날리도마이드를 사용한 전임상 데이터 및 이전 경험은 MMM 환자에서 포말리도마이드를 사용하는 근거를 제공했습니다. 이것은 0.5mg 또는 2mg/일 +/- 프레드니손 단축 과정의 포말리도마이드 요법이 골수 섬유증 환자에서 내약성이 우수하고 치료에 적극적임을 나타내는 Celgene 후원 시험(MMM-001)의 결과에 의해 추가로 뒷받침됩니다. 빈혈.

그러나 이러한 연구는 근접한 약력학적 사건(예: 약물 노출 후 몇 시간 내에 발생할 수 있음)을 모니터링하지 않았으며 이를 임상 활동 및 독성을 포함한 후속 효과와 연결했습니다. 우리의 가설은 이러한 약물의 근접 효과(F-액틴의 약물 유도 변화 포함) 및 초기 인산화 사건이 선천적 면역 세포뿐만 아니라 종양 항원 특이적 T 세포의 활성화를 포함하는 후속 효과의 민감하고 정량적인 대용물이 될 것이라는 것입니다. 정량 분석을 사용하여 이러한 효과의 약력학과 다운스트림 활성화 사이의 상관 관계를 이해하면 다양한 환경에서 면역 조절 약물로서 이러한 제제의 합리적인 개발을 촉진하고 약물 전달을 최적화하여 잠재적 독성을 줄이고 효능을 향상시킬 수 있습니다.