脳腫瘍患者の治療におけるパノビノスタットと定位放射線療法

脳腫瘍は、原発性と転移性の両方で治療上の課題を抱えています。 放射線療法は、両方の組織の管理において重要な役割を果たします。 それにもかかわらず、大部分の患者において、局所制御は最適化されていないままである。 過去 10 年間で、1) 放射線による脳病変の位置特定と標的化の精度、2) 単回/低分割スケジュールの使用の増加、3) 分割原体放射線と標的薬剤の組み合わせに関して、大きな進歩が見られました。 この試験では、HDAC 阻害剤 (パノビノスタット) と定位放射線手術の組み合わせという新しいアプローチが利用されています。 この組み合わせは、極めて高精度の放射線と強力な標的薬剤の利点を組み合わせており、最小限の毒性で効果の向上が期待できます。 研究者らは、次の 3 つの設定でこの組み合わせを検査しますが、いずれの場合も現在の標準治療は次善です。

1. 再発性神経膠腫
2. 高悪性度髄膜腫
3. 固形悪性腫瘍による大きな脳転移

パノビノスタットを含むヒストン脱アセチラーゼ (HDAC) 阻害剤は、インビトロとインビボの両方で腫瘍細胞を放射線増感します。 HDAC 阻害剤は、トランスクリプトームの約 8% の発現を変更します83。 特に、それらは DNA 修復酵素 rad51 の発現を下方制御することが示されており、おそらくそれらの放射線増感特性を説明しています。 パノビノスタットはエピジェネティックなメカニズムを通じて放射線増感すると考えられています。 HDAC 阻害剤の標的にはヒストン以外にも多くのタンパク質が含まれるため、多くの人は「デアセチラーゼ阻害剤」(DAC) という名前を好みます。

HDAC 阻害剤が BBB を通過することを示唆する証拠がいくつかあります。 抗けいれん薬であるバルプロ酸は、HDAC 阻害剤の短鎖脂肪酸クラスのメンバーであり、BBB を通過する能力がよく知られています。 HDAC 阻害剤はハンチントン病でも研究されています。 パノビノスタットは血液脳関門を通過し、げっ歯類の遺伝子発現に影響を与えることができます。

放射線療法と全身薬剤を組み合わせる場合、一般に、照射時または照射の直前に高濃度の薬剤が存在することが重要であると考えられています。 目標は、単一の全身薬剤ではなく、パノビノスタットを放射線増感剤として使用することです。 研究者らは経口パノビノスタットを週3回、2週間投与する。 これは、単回放射線療法と分割放射線療法を表す 2 群の非盲検第 I 相臨床試験です (図 4.1)。 各アーム内での放射線量は事前に決定されており、増加することはありません。 パノビノスタットは、週に 3 回、2 週間経口投与されます。 パノビノスタットは各群で独立して用量を段階的に増加させます。 患者内での用量漸増はありません。

再発性神経膠腫（アームA）は、ジェファーソンプロトコールに従って、2週間にわたって3.5Gyを10回ずつ照射する再照射で治療されます。 パノビノスタットは、最初の放射線照射の日から開始して、週に 3 回、2 週間にわたって経口投与されます。 高悪性度髄膜腫（アームA）は、1.8Gyまたは2Gyのいずれかに分割して総線量54Gyから60Gyまでの6週間/30回の分割放射線療法で治療されます。 パノビノスタットは、最初の放射線照射の日から開始して、週に 3 回、2 週間にわたって経口投与されます。

大きな脳転移 (アーム B) は 1 回の放射線手術で治療されます。 パノビノスタットは、放射線照射の日から開始して、2週間にわたって週に3回経口投与されます。 放射線手術は、LINAC、ガンマナイフ、サイバーナイフ、またはトモセラピー技術のいずれかによって行われます。

放射線治療: ターゲットボリュームの定義:

再発性神経膠腫 (アーム A) 新規増強腫瘍の発生により進行が診断された場合: 腫瘍総体積 (GTV) は、術後の MRI スキャンで新たに造影された T1 異常によって定義されます。 これには通常、最新の外科的処置による外科的空洞のマージンが含まれます。 新しい非増強腫瘍の発生により進行が診断された場合: 神経放射線科医と相談しながら、新しい MRI スキャンと以前の MRI スキャンを注意深く比較することによって体積が定義されます。 これには通常、最新の外科的処置による外科的空洞のマージンが含まれます。

次に、GTV をさらに 5.0 mm のマージンで拡張して、PTV を作成します。 この 5 mm のマージンは、頭蓋骨、心室、大腿骨などの腫瘍増殖に対する自然な障壁の周囲で縮小または削除される場合があり、また治療医師の裁量で視神経/視交叉またはその他の重要な構造を温存できるようにすることもできます。 PTV への最小線量は処方線量 (35Gy) の 95% になります。 PTV への最大線量は 110% になります。 これらの基準を満たす任意のビーム配置とエネルギーのセットが許可されます。

高悪性度髄膜腫 (アーム A) 目標体積は、術後の造影 MRI に基づきます (生検のみが実施された場合を除く)。 術前画像は、相関関係と識別性の向上のために使用される場合があります。 総腫瘍体積 (GTV) は、術後造影 MRI 上の腫瘍床によって定義され、残存する結節造影が含まれることになります。 脳浮腫は特に GTV に含まれるわけではありません。 「硬膜尾部」は医師の好みに応じて含まれる場合と含まれない場合があります。 臨床目標体積 (CTV) は、GTV に医師の好みに応じて 1.0 cm から 2.0 cm のマージンを加えたものになります。 CTV マージンは、頭蓋骨などの腫瘍増殖に対する自然の障壁の周囲で 0.5 cm に縮小される場合があります。 計画ターゲット ボリューム (PTV) は、位置特定方法と再現性に応じて、3.0 ～ 5.0 mm の追加マージンになります。 PTV マージンは、セットアップと再現性の変動を考慮しています。 CTV/PTV マージンは、治療医師の裁量で視神経/視交叉またはその他の重要な構造を温存できるように変更できます。

PTV への最小線量は処方線量 (35Gy) の 95% になります。 PTV への最大線量は 110% になります。 これらの基準を満たす任意のビーム配置とエネルギーのセットが許可されます。

大きな脳転移 (アーム B) 単一分割放射線手術の線量は、RTOG 放射線手術試験 90-058 の処方に従います。 2 cm より大きく 3 cm 以下の転移は 18•0 Gy で治療されます。 3 cm を超え 4 cm 以下の転移は、15.0 Gy の処方線量で治療されます。 放射線治療は、標準的な放射線手術の原則に従って計画されるべきです。つまり、ガンマナイフの場合は 50% 等線量線、LINAC ベースのシステムの場合は 90% 等値面に処方されます。

6.3 放射線療法の技術的側面 分割治療は、エネルギーが 6 MV 以上のガンマナイフ、トモセラピー、サイバーナイフ、またはメガボルト LINAC 放射線治療機のいずれかを使用して行われる高度に等角体外照射療法 (EBRT) です。 コンフォーマルダイナミックアーク、3D-CRT、または IMRT を含む線量計画の標準的な技術を使用できます。

シングルフラクション治療には、サイバーナイフ、LINAC、トモセラピー、またはガンマナイフベースの放射線手術が使用される場合があります。

正常組織の拘束 アーム A、再発性神経膠腫 脳幹: 1cm3 を超えない部分には 30Gy 以上を照射する必要があります。視交叉と視神経は、標的体積に含まれない限り、25Gy を超える放射線を受けるべきではありません。

アーム A、高悪性度髄膜腫レンズ 7Gy、網膜 50Gy、視神経 55Gy、視交叉 56Gy、脳幹 60Gy アーム B、単回分画 1cm3 以下の脳幹には 10Gy 以上を照射する必要があります。視交叉と視神経が8Gy以下。

危険臓器（OAR）が PTV のすぐ近くにあり、OAR への線量をプロトコールの制限内に制限できない場合、最終的な決定は、潜在的な治療毒性と保険適用不足を比較検討する担当医師に委ねられます。ターゲットボリュームの。

経口投与用のパノビノスタットはノバルティス社から提供されます。 医薬品ラベルは米国の法的要件に準拠し、英語で印刷されます。 彼らは患者に関する情報を提供しません。 治験薬の保管条件は、薬剤ラベルおよび治験責任医師向けパンフレット、第 5 版、2009 年 6 月 19 日に記載されます。

パノビノスタットは少なくとも 2 時間の絶食後に投与する必要があり、被験者はさらに 2 時間絶食を継続します。 患者がパノビノスタットを 1 回以上飲み忘れ、次のパノビノスタットの用量が予定される前である場合、患者はできるだけ早い時間に補充用量を服用し、プロトコールのスケジュールを再開する必要があります。 患者がパノビノスタットの 1 回以上の用量を飲み忘れ、患者が次のパノビノスタットの用量を予定している場合、患者は不足した用量を補うことなくプロトコールのスケジュールを再開する必要があります。 患者がパノビノスタットを 1 回以上飲み忘れ、予定されたパノビノスタットの最終投与時間を過ぎた場合、患者は不足分の用量を補うことなくパノビノスタットの投与を中止する必要があります。