Panobinostat a stereotaktická radiační terapie při léčbě pacientů s nádory mozku

Nádory mozku, primární i metastatické, představují terapeutickou výzvu. Radiační terapie hraje hlavní roli v managementu obou subjektů. Nicméně u velké části pacientů zůstává lokální kontrola suboptimální. Během předchozího desetiletí došlo k velkému pokroku, pokud jde o 1) přesnost v lokalizaci a zacílení mozkových lézí radiací, 2) zvýšené používání jednorázových/hypofrakcionačních schémat a 3) kombinování frakcionovaného konformního záření s cílenými látkami. Tato studie využívá nový přístup – kombinaci inhibitoru HDAC (Panobinostat) se stereotaktickou radiochirurgií. Tato kombinace spojuje výhody extrémně vysoce přesného záření se silným cíleným prostředkem – slibuje zvýšenou účinnost s minimální toxicitou. Vyšetřovatelé budou zkoumat kombinaci ve třech nastaveních, přičemž ve všech z nich je současný standard péče suboptimální:

1. Recidivující gliom
2. Meningeom vysokého stupně
3. Velké mozkové metastázy ze solidních malignit

Inhibitory histondeacetylázy (HDAC), včetně Panobinostatu, radiosenzibilizují nádorové buňky in vitro i in vivo. Inhibitory HDAC modifikují expresi přibližně 8 % transkriptomu83. Zejména bylo ukázáno, že snižují expresi enzymu pro opravu DNA rad51, což možná vysvětluje jejich radiosenzitizační vlastnosti. Předpokládá se, že Panobinostat radiosenzibilizuje prostřednictvím epigenetického mechanismu. Protože cíl inhibitorů HDAC zahrnuje mnoho proteinů mimo histony, mnozí preferují název "inhibitory deacetylázy" (DAC).

Existuje několik linií důkazů naznačujících, že inhibitory HDAC procházejí BBB. Antikonvulzivní kyselina valproová, člen třídy mastných kyselin s krátkým řetězcem inhibitorů HDAC, má dobře známou schopnost procházet přes BBB. Inhibitory HDAC jsou také studovány u Huntingtonovy choroby. Panobinostat je schopen překonat hematoencefalickou bariéru a ovlivnit genovou expresi u hlodavců.

Při kombinaci radiační terapie se systémovými činidly se obecně považuje za důležité, aby byla v době ozařování nebo těsně před ní přítomna vysoká koncentrace léčiva. Cílem je použít panobinostat jako radiosenzibilizátor, nikoli jako jediné systémové činidlo. Zkoušející budou podávat perorální panobinostat 3krát týdně po dobu 2 týdnů. Jedná se o otevřenou klinickou studii fáze I se dvěma rameny představující jednu a frakcionovanou radiační terapii (obrázek 4.1). V každém rameni je dávka záření předem určena a nezvyšuje se. Panobinostat bude podáván perorálně 3krát týdně po dobu 2 týdnů. Dávka panobinostatu bude zvyšována nezávisle v každé větvi. Neexistuje žádná eskalace dávky u pacienta.

Recidivující gliomy (rameno A) budou léčeny podle Jeffersonova protokolu pro opětovné ozáření, 10 frakcí každá o síle 3,5 Gy podaných během 2 týdnů. Panobinostat bude podáván perorálně třikrát týdně po dobu 2 týdnů, počínaje dnem 1. frakce záření. Meningeomy vysokého stupně (rameno A) budou léčeny 6 týdnů/30 frakcí frakcionované radiační terapie v celkové dávce mezi 54 Gy a 60 Gy ve frakcích buď 1,8 Gy nebo 2 Gy. Panobinostat bude podáván perorálně třikrát týdně po dobu 2 týdnů, počínaje dnem 1. frakce záření.

Velké mozkové metastázy (rameno B) budou léčeny jedinou frakcí radiochirurgie. Panobinostat bude podáván perorálně třikrát týdně po dobu 2 týdnů, počínaje dnem ozařování. Radiochirurgie může být provedena buď technologií LINAC, gama nožem, kybernetickým nožem nebo tomoterapeutickou technologií.

Radiační léčba: definice cílových objemů:

Recidivující gliomy (rameno A) Pokud je diagnostikována progrese s rozvojem nového zvětšujícího se tumoru: Hrubý objem tumoru (GTV) bude definován novou abnormalitou T1 s kontrastem na pooperačním MRI skenu. To bude obecně zahrnovat okraje chirurgické dutiny z posledního chirurgického zákroku. Je-li diagnostikována progrese s rozvojem nového nezvětšujícího se tumoru: objemy budou definovány pečlivým srovnáním nových a předchozích vyšetření MRI po konzultaci s neuroradiologem. To bude obecně zahrnovat okraje chirurgické dutiny z posledního chirurgického zákroku.

GTV se pak rozšíří o dalších 5,0 mm a vytvoří se tak PTV. Tento 5mm okraj lze zmenšit nebo odstranit kolem přirozených překážek růstu nádoru, jako je lebka, komory, falx atd., a také umožnit zachování optického nervu/chiasmatu nebo jiné kritické struktury podle uvážení ošetřujícího lékaře. Minimální dávka k PTV bude 95 % předepsané dávky (35 Gy). Maximální dávka do PTV bude 110 %. Jakékoli uspořádání paprsku a soubor energií, které splňují tato kritéria, je povoleno.

Meningeomy vysokého stupně (rameno A) Cílové objemy budou založeny na pooperačně zesílené MRI (pokud nebyla provedena pouze biopsie). Pro korelaci a lepší identifikaci lze použít předoperační zobrazení. Hrubý objem tumoru (GTV) bude definován lůžkem tumoru na pooperačně vylepšené MRI a má zahrnovat jakékoli reziduální nodulární zvětšení. Cerebrální edém by neměl být konkrétně zahrnut do GTV. "Durální ocas" může nebo nemusí být zahrnut v závislosti na preferencích lékaře. Klinický cílový objem (CTV) bude GTV plus okraj mezi 1,0 cm a 2,0 cm podle preferencí lékaře. Okraj CTV může být zmenšen na 0,5 cm kolem přirozených bariér růstu nádoru, jako je lebka. Plánovací cílový objem (PTV) je dodatečná rezerva 3,0 až 5,0 mm, v závislosti na metodě lokalizace a reprodukovatelnosti. Marže PTV zohledňují rozdíly v nastavení a reprodukovatelnosti. Okraje CTV/PTV mohou být upraveny tak, aby bylo možné šetřit optický nerv/chiasma nebo jinou kritickou strukturu podle uvážení ošetřujícího lékaře.

Minimální dávka k PTV bude 95 % předepsané dávky (35 Gy). Maximální dávka do PTV bude 110 %. Jakékoli uspořádání paprsku a soubor energií, které splňují tato kritéria, je povoleno.

Velké mozkové metastázy (rameno B) Jednofrakční radiochirurgické dávky budou v souladu s předpisy z radiochirurgické studie RTOG 90-058. Metastázy větší než 2 cm, ale rovné nebo menší než 3 cm budou léčeny 18•0 Gy; a metastázy větší než 3 cm a menší nebo rovné 4 cm budou léčeny předepsanou dávkou 15,0 Gy. Radiační terapie by měla být plánována v souladu se standardními radiochirurgickými principy, tj. předepsána pro 50% izodózu pro gama nůž a 90% izopovrch pro systémy založené na LINAC.

6.3 Technické aspekty radiační terapie Frakcionovaná léčba bude vysoce konformní radiační terapií externím paprskem (EBRT) dodávanou buď gama nožem, tomoterapií, kybernetickým nožem nebo megavoltážními přístroji pro radioterapii LINAC s energií ≥ 6 MV. Lze použít jakoukoli standardní techniku ​​plánování dávek včetně konformních dynamických oblouků, 3D-CRT nebo IMRT.

Pro ošetření jediné frakce lze použít kybernetický nůž, LINAC, tomoterapii nebo radiochirurgii na bázi gama nože.

Normální tkáňová omezení Rameno A, Recidivující gliom Mozkový kmen: ne více než 1 cm3 by nemělo dostat více než 30 Gy; optické chiasma a zrakové nervy by neměly dostávat více než 25 Gy, pokud nejsou zahrnuty v cílovém objemu.

Rameno A, vysoce kvalitní meningiomové čočky 7Gy, sítnice 50gy, optické nervy 55gy, optický chiasmus 56gy, mozkový kmen 60gy Rameno B, jednoduchá frakce Mozkový kmen ne větší než 1 cm3 by měl dostat více než 10Gy; optické chiasma a zrakové nervy ne více než 8 Gy;

V případě, že je ohrožený orgán (OAR) v bezprostřední blízkosti PTV, takže dávku pro OAR nelze omezit v mezích protokolu, je konečné rozhodnutí ponecháno na ošetřujícím lékaři, aby zvážil potenciální toxicitu léčby oproti nedostatečnému pokrytí. cílového objemu.

Panobinostat pro perorální podání poskytne Novartis. Štítky s léky budou splňovat zákonné požadavky USA a budou vytištěny v angličtině. Neposkytnou žádné informace o pacientovi. Podmínky uchovávání studovaného léčiva budou popsány na štítku léčiva a v brožuře výzkumníka, vydání #5, 19. června 2009.

Panobinostat by měl být podán po alespoň 2hodinovém hladovění a subjekty budou v hladovění pokračovat další 2 hodiny. Pokud pacient vynechá jednu nebo více dávek panobinostatu a je před podáním další dávky panobinostatu, pacient by měl užít náhradní dávku co nejdříve a poté pokračovat v plánu protokolu. Pokud pacient vynechá jednu nebo více dávek panobinostatu a pacient má dostat další dávku panobinostatu, pacient by měl pokračovat ve schématu protokolu, aniž by nahradil chybějící dávku/dávky. Pokud pacient vynechá jednu nebo více dávek panobinostatu a uplynula plánovaná doba posledního dávkování panobinostatu, pacient by měl panobinostat zastavit, aniž by chybějící dávku/dávky nahradil.