Panobinostat und stereotaktische Strahlentherapie bei der Behandlung von Patienten mit Hirntumoren

Sowohl primäre als auch metastasierte Hirntumoren stellen eine therapeutische Herausforderung dar. Bei der Behandlung beider Erkrankungen spielt die Strahlentherapie eine wichtige Rolle. Dennoch bleibt die lokale Kontrolle bei einem großen Teil der Patienten suboptimal. Im letzten Jahrzehnt gab es große Fortschritte in Bezug auf 1) Präzision bei der Lokalisierung und gezielten Bestrahlung von Hirnläsionen, 2) verstärkte Verwendung von Einzel-/Hypofraktionierungsplänen und 3) Kombination von fraktionierter konformer Strahlung mit zielgerichteten Wirkstoffen. Diese Studie nutzt einen neuartigen Ansatz – die Kombination eines HDAC-Inhibitors (Panobinostat) mit stereotaktischer Radiochirurgie. Die Kombination vereint die Vorteile extrem hochpräziser Strahlung mit einem wirksamen, zielgerichteten Wirkstoff und verspricht eine verbesserte Wirksamkeit bei minimaler Toxizität. Die Forscher werden die Kombination in drei Situationen untersuchen, in denen der aktuelle Pflegestandard nicht optimal ist:

1. Wiederkehrendes Gliom
2. Hochgradiges Meningeom
3. Große Hirnmetastasen aufgrund solider bösartiger Erkrankungen

Histondeacetylase (HDAC)-Inhibitoren, einschließlich Panobinostat, strahlensensibilisieren Tumorzellen sowohl in vitro als auch in vivo. HDAC-Inhibitoren verändern die Expression von etwa 8 % des Transkriptoms83. Insbesondere wurde gezeigt, dass sie die Expression des DNA-Reparaturenzyms rad51 herunterregulieren, was möglicherweise ihre Radiosensibilisierungseigenschaften erklärt. Es wird angenommen, dass Panobinostat durch einen epigenetischen Mechanismus strahlensensibilisiert. Da das Ziel von HDAC-Inhibitoren viele Proteine ​​über Histone hinaus umfasst, bevorzugen viele die Bezeichnung „Deacetylase-Inhibitoren“ (DAC).

Es gibt mehrere Hinweise darauf, dass HDAC-Inhibitoren die Blut-Hirn-Schranke passieren. Das Antikonvulsivum Valproinsäure, ein Mitglied der Klasse der kurzkettigen Fettsäuren der HDAC-Inhibitoren, hat eine anerkannte Fähigkeit, die BHS zu überwinden. HDAC-Inhibitoren werden auch bei der Huntington-Krankheit untersucht. Panobinostat ist in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden und die Genexpression bei Nagetieren zu beeinflussen.

Bei der Kombination einer Strahlentherapie mit systemischen Wirkstoffen wird es im Allgemeinen als wichtig erachtet, dass zum Zeitpunkt oder kurz vor der Bestrahlung eine hohe Konzentration des Arzneimittels vorhanden ist. Das Ziel besteht darin, Panobinostat als Radiosensibilisator und nicht als einzelnen systemischen Wirkstoff zu verwenden. Die Forscher werden 2 Wochen lang dreimal wöchentlich orales Panobinostat verabreichen. Dies ist eine offene klinische Phase-I-Studie mit zwei Armen, die eine Einzel- und eine fraktionierte Strahlentherapie umfasst (Abbildung 4.1). In jedem Arm ist die Strahlendosis vorab festgelegt und nicht eskaliert. Panobinostat wird 2 Wochen lang dreimal pro Woche oral verabreicht. Die Dosis von Panobinostat wird in jedem Arm unabhängig erhöht. Es gibt keine Dosissteigerung innerhalb des Patienten.

Wiederkehrende Gliome (Arm A) werden gemäß dem Jefferson-Protokoll zur erneuten Bestrahlung behandelt, wobei 10 Fraktionen von jeweils 3,5 Gy über 2 Wochen verabreicht werden. Panobinostat wird zwei Wochen lang dreimal pro Woche oral verabreicht, beginnend am Tag der 1. Strahlungsfraktion. Hochgradige Meningeome (Arm A) werden 6 Wochen/30 Fraktionen einer fraktionierten Strahlentherapie mit einer Gesamtdosis zwischen 54 Gy und 60 Gy in Fraktionen von entweder 1,8 Gy oder 2 Gy behandelt. Panobinostat wird zwei Wochen lang dreimal pro Woche oral verabreicht, beginnend am Tag der 1. Strahlungsfraktion.

Große Hirnmetastasen (Arm B) werden mit einer einzigen Radiochirurgie behandelt. Panobinostat wird ab dem Tag der Bestrahlung zwei Wochen lang dreimal pro Woche oral verabreicht. Die Radiochirurgie kann entweder mit LINAC-, Gammaknife-, Cyberknife- oder Tomotherapie-Technologie durchgeführt werden.

Strahlenbehandlung: Definition der Zielvolumina:

Wiederkehrende Gliome (Arm A) Wenn eine Progression mit der Entwicklung eines neuen verstärkenden Tumors diagnostiziert wird: Das Bruttotumorvolumen (GTV) wird durch die neue kontrastmittelverstärkte T1-Anomalie im postoperativen MRT-Scan definiert. Dazu gehören im Allgemeinen die Ränder der chirurgischen Kavität des letzten chirurgischen Eingriffs. Wenn eine Progression mit der Entwicklung eines neuen, sich nicht verstärkenden Tumors diagnostiziert wird, werden die Volumina durch einen sorgfältigen Vergleich neuer und früherer MRT-Scans in Absprache mit einem Neuroradiologen definiert. Dazu gehören im Allgemeinen die Ränder der chirurgischen Kavität des letzten chirurgischen Eingriffs.

Anschließend wird das GTV um einen zusätzlichen Rand von 5,0 mm erweitert, um das PTV zu bilden. Dieser 5-mm-Rand kann nach Ermessen des behandelnden Arztes um natürliche Hindernisse für das Tumorwachstum wie Schädel, Ventrikel, Falx usw. reduziert oder eliminiert werden, um auch den Sehnerv/Chiasma oder andere kritische Strukturen zu schonen. Die Mindestdosis für das PTV beträgt 95 % der verschreibungspflichtigen Dosis (35 Gy). Die maximale Dosis für das PTV beträgt 110 %. Jede Strahlanordnung und jeder Energiesatz, der diese Kriterien erfüllt, ist zulässig.

Hochgradige Meningeome (Arm A) Zielvolumina basieren auf einer postoperativ verstärkten MRT (es sei denn, es wurde nur eine Biopsie durchgeführt). Zur Korrelation und besseren Identifizierung kann präoperative Bildgebung eingesetzt werden. Das Bruttotumorvolumen (GTV) wird durch das Tumorbett im postoperativ verstärkten MRT definiert und muss etwaige verbleibende Knotenvergrößerungen einschließen. Hirnödeme sind nicht ausdrücklich in den GTV einzubeziehen. Der „Duralschwanz“ kann je nach Präferenz des Arztes einbezogen werden oder nicht. Das klinische Zielvolumen (CTV) ist das GTV zuzüglich eines Spielraums zwischen 1,0 cm und 2,0 cm, je nach Präferenz des Arztes. Der CTV-Rand kann um natürliche Hindernisse für das Tumorwachstum, wie z. B. den Schädel, auf 0,5 cm reduziert werden. Das Planungszielvolumen (PTV) ist ein zusätzlicher Spielraum von 3,0 bis 5,0 mm, je nach Lokalisierungsmethode und Reproduzierbarkeit. PTV-Margen berücksichtigen Unterschiede im Aufbau und in der Reproduzierbarkeit. Die CTV/PTV-Ränder können nach Ermessen des behandelnden Arztes geändert werden, um eine Schonung des Sehnervs/Chiasma oder anderer kritischer Strukturen zu ermöglichen.

Die Mindestdosis für das PTV beträgt 95 % der verschreibungspflichtigen Dosis (35 Gy). Die maximale Dosis für das PTV beträgt 110 %. Jede Strahlanordnung und jeder Energiesatz, der diese Kriterien erfüllt, ist zulässig.

Große Hirnmetastasen (Arm B) Die Einzelfraktions-Radiochirurgie-Dosen richten sich nach den Vorschriften der RTOG-Radiochirurgie-Studie 90-058. Metastasen, die größer als 2 cm, aber kleiner oder gleich 3 cm sind, werden mit 18·0 Gy behandelt; und Metastasen, die größer als 3 cm und kleiner oder gleich 4 cm sind, werden mit einer verschreibungspflichtigen Dosis von 15,0 Gy behandelt. Die Strahlentherapie sollte gemäß den Standardprinzipien der Radiochirurgie geplant werden, d. h. bei Gammamessern auf der 50 %-Isodosenlinie und bei LINAC-basierten Systemen auf der 90 %-Isodosislinie verordnet werden.

6.3 Technische Aspekte der Strahlentherapie Bei der fraktionierten Behandlung handelt es sich um eine hochkonforme externe Strahlentherapie (EBRT), die entweder mit Gammamesser-, Tomotherapie-, Cyberknife- oder Megavolt-LINAC-Strahlentherapiegeräten mit einer Energie von ≥ 6 MV durchgeführt wird. Es kann jede Standardtechnik der Dosisplanung verwendet werden, einschließlich konformer dynamischer Lichtbögen, 3D-CRT oder IMRT.

Für Einzelfraktionsbehandlungen können Cyberknife, LINAC, Tomotherapie oder Gammaknife-basierte Radiochirurgie eingesetzt werden.

Normale Gewebeeinschränkungen Arm A, rezidivierendes Gliom Der Hirnstamm: nicht mehr als 1 cm3 sollte mehr als 30 Gy erhalten; Chiasma opticum und Sehnerven sollten nicht mehr als 25 Gy erhalten, sofern sie nicht im Zielvolumen enthalten sind.

Arm A, hochgradiges Meningeom, Linsen 7 Gy, Netzhaut 50 Gy, Sehnerven 55 Gy, Chiasma opticum 56 Gy, Hirnstamm 60 Gy. Arm B, einzelne Fraktion. Hirnstamm nicht mehr als 1 cm3, sollte mehr als 10 Gy erhalten; Chiasma opticum und Sehnerven nicht mehr als 8 Gy;

Für den Fall, dass sich ein gefährdetes Organ (OAR) in unmittelbarer Nähe eines PTV befindet, sodass die Dosis für das OAR nicht innerhalb der Protokollgrenzen eingeschränkt werden kann, liegt die endgültige Entscheidung beim behandelnden Arzt, die potenzielle Behandlungstoxizität gegenüber einer Unterabdeckung abzuwägen des Zielvolumens.

Panobinostat zur oralen Verabreichung wird von Novartis bereitgestellt. Medikamentenetiketten entsprechen den gesetzlichen Anforderungen der USA und werden in englischer Sprache gedruckt. Sie geben keine Auskunft über den Patienten. Die Lagerungsbedingungen für das Studienmedikament werden auf dem Medikamentenetikett und in der Prüferbroschüre, Ausgabe Nr. 5, 19. Juni 2009, beschrieben.

Panobinostat sollte nach mindestens zweistündigem Fasten verabreicht werden, und die Probanden werden das Fasten noch zwei Stunden lang fortsetzen. Wenn der Patient eine oder mehrere Panobinostat-Dosen versäumt und die nächste Panobinostat-Dosis noch nicht fällig ist, sollte der Patient zum frühestmöglichen Zeitpunkt die Nachholdosis einnehmen und dann mit dem Protokollplan fortfahren. Wenn der Patient eine oder mehrere Panobinostat-Dosen versäumt und die nächste Panobinostat-Dosis fällig ist, sollte der Patient mit dem Protokollplan fortfahren, ohne die fehlende(n) Dosis(en) nachzuholen. Wenn der Patient eine oder mehrere Panobinostat-Dosen versäumt und die geplante letzte Einnahmezeit von Panobinostat bereits überschritten ist, sollte der Patient Panobinostat absetzen, ohne die fehlende(n) Dosis(en) nachzuholen.