Panobinostat e radioterapia estereotáxica no tratamento de pacientes com tumores cerebrais

Os tumores cerebrais, primários e metastáticos, representam um desafio terapêutico. A radioterapia desempenha um papel importante no tratamento de ambas as entidades. No entanto, o controle local permanece abaixo do ideal em uma grande proporção de pacientes. Durante a década anterior, houve um grande progresso em relação a 1) precisão na localização e direcionamento de lesões cerebrais com radiação, 2) aumento do uso de esquemas de hipofracionamento/único e 3) combinação de radiação conformada fracionada com agentes direcionados. Este estudo utiliza uma nova abordagem - a combinação de um inibidor de HDAC (Panobinostat) com radiocirurgia estereotáxica. A combinação combina as vantagens da radiação de extrema precisão com um potente agente direcionado - prometendo maior eficácia com toxicidade mínima. Os investigadores examinarão a combinação em três configurações, em todas as quais o padrão de atendimento atual é abaixo do ideal:

1. glioma recorrente
2. meningioma de alto grau
3. Grandes metástases cerebrais de malignidades sólidas

Os inibidores da histona desacetilase (HDAC), incluindo o Panobinostat, radiossensibilizam as células tumorais in vitro e in vivo. Os inibidores de HDAC modificam a expressão de aproximadamente 8% do transcriptoma83. Em particular, eles demonstraram regular negativamente a expressão da enzima de reparo do DNA rad51, possivelmente explicando suas propriedades de radiossensibilização. Pensa-se que o Panobinostat radiossensibiliza através de um mecanismo epigenético. Uma vez que o alvo dos inibidores de HDAC inclui muitas proteínas além das histonas, muitos preferem o nome "inibidores de desacetilase" (DAC).

Existem várias linhas de evidência sugerindo que os inibidores de HDAC atravessam a BBB. O ácido valpróico anticonvulsivante, um membro da classe de ácidos graxos de cadeia curta dos inibidores de HDAC, tem uma capacidade bem reconhecida de atravessar a BBB. Os inibidores de HDAC também estão sendo estudados na doença de Huntington. O panobinostat é capaz de atravessar a barreira hematoencefálica e influenciar a expressão gênica em roedores.

Ao combinar radioterapia com agentes sistêmicos, geralmente é considerado importante que haja uma alta concentração de fármaco presente no momento da irradiação ou imediatamente antes. O objetivo é usar o panobinostat como um radiossensibilizador, não como um único agente sistêmico. Os investigadores administrarão panobinostat oral 3 vezes por semana durante 2 semanas. Este é um ensaio clínico aberto fase I com dois braços, representando radioterapia única e fracionada (Figura 4.1). Dentro de cada braço, a dose de radiação é pré-determinada e não escalonada. Panobinostat será administrado por via oral 3 vezes por semana durante 2 semanas. O panobinostat terá sua dose aumentada independentemente em cada braço. Não há escalonamento de dose intra-paciente.

Gliomas recorrentes (Braço A) serão tratados de acordo com o protocolo Jefferson para re-irradiação, 10 frações cada de 3,5Gy entregues em 2 semanas. Panobinostat será administrado por via oral três vezes por semana durante 2 semanas, começando no dia da 1ª fração de radiação. Meningiomas de alto grau (Braço A) serão tratados com 6 semanas/30 frações de radioterapia fracionada, para uma dose total entre 54 Gy e 60 Gy em frações de 1,8 Gy ou 2 Gy. Panobinostat será administrado por via oral três vezes por semana durante 2 semanas, começando no dia da 1ª fração de radiação.

Metástases cerebrais grandes (Braço B) serão tratadas com uma única fração de radiocirurgia. Panobinostat será administrado por via oral três vezes por semana durante 2 semanas, começando no dia da radiação. A radiocirurgia pode ser realizada por LINAC, gamma-knife, cyber-knife ou tecnologia de tomoterapia.

Tratamento de radiação: definição de volumes-alvo:

Gliomas recorrentes (Braço A) Se a progressão for diagnosticada com o desenvolvimento de novo tumor realçado: O volume tumoral bruto (GTV) será definido pela nova anormalidade T1 realçada por contraste na ressonância magnética pós-operatória. Isso geralmente inclui as margens da cavidade cirúrgica do procedimento cirúrgico mais recente. Se a progressão for diagnosticada com o desenvolvimento de um novo tumor sem realce: os volumes serão definidos por meio de comparação cuidadosa de exames de ressonância magnética novos e anteriores em consulta com um neurorradiologista. Isso geralmente inclui as margens da cavidade cirúrgica do procedimento cirúrgico mais recente.

O GTV será então expandido por uma margem adicional de 5,0 mm para criar o PTV. Essa margem de 5 mm pode ser reduzida ou eliminada em torno de barreiras naturais ao crescimento do tumor, como crânio, ventrículos, foice, etc., e também para permitir a preservação do nervo óptico/quiasma ou outra estrutura crítica a critério do médico assistente. A dose mínima para o PTV será de 95% da dose prescrita (35Gy). A dose máxima para o PTV será de 110%. Qualquer arranjo de feixe e conjunto de energias que atendam a esses critérios são permitidos.

Meningiomas de alto grau (Braço A) Os volumes-alvo serão baseados em ressonância magnética pós-operatória (a menos que apenas a biópsia tenha sido realizada). Imagens pré-operatórias podem ser usadas para correlação e melhor identificação. O volume tumoral bruto (GTV) será definido pelo leito do tumor na ressonância magnética pós-operatória e deve incluir qualquer realce nodular residual. O edema cerebral não deve ser especificamente incluído no GTV. A "cauda dural" pode ou não ser incluída dependendo da preferência do médico. O volume alvo clínico (CTV) será o GTV mais uma margem entre 1,0 cm e 2,0 cm de acordo com a preferência do médico. A margem CTV pode ser reduzida para 0,5 cm em torno de barreiras naturais ao crescimento do tumor, como o crânio. O volume alvo de planejamento (PTV) é uma margem adicional de 3,0 a 5,0 mm, dependendo do método de localização e reprodutibilidade. As margens do PTV respondem por variações na configuração e reprodutibilidade. As margens do CTV/PTV podem ser modificadas para permitir a preservação do nervo óptico/quiasma ou outra estrutura crítica a critério do médico assistente.

A dose mínima para o PTV será de 95% da dose prescrita (35Gy). A dose máxima para o PTV será de 110%. Qualquer arranjo de feixe e conjunto de energias que atendam a esses critérios são permitidos.

Metástases cerebrais grandes (Braço B) As doses de radiocirurgia de fração única estarão de acordo com as prescrições do ensaio de radiocirurgia RTOG 90-058. Metástases maiores que 2 cm, mas iguais ou menores que 3 cm serão tratadas com 18•0 Gy; e metástases maiores que 3 cm e menores ou iguais a 4 cm serão tratadas com uma dose prescrita de 15,0 Gy. A radioterapia deve ser planejada de acordo com os princípios radiocirúrgicos padrão, ou seja, prescrita para a linha de isodose de 50% para gamma-knife e 90% de isosuperfície para sistemas baseados em LINAC.

6.3 Aspectos técnicos da radioterapia O tratamento fracionado será a radioterapia de feixe externo (EBRT) altamente conformada fornecida com máquinas de gamma-knife, tomotherapy, cyberknife ou megavoltagem LINAC de radioterapia de energia ≥ 6 MV. Qualquer técnica padrão de planejamento de dose, incluindo arcos dinâmicos conformes, 3D-CRT ou IMRT, pode ser usada.

Para tratamentos de fração única, pode-se usar a radiocirurgia baseada em cyber-knife, LINAC, tomoterapia ou gamma-knife.

Restrições de tecido normal Braço A, glioma recorrente O tronco cerebral: não mais que 1cm3 deve receber mais que 30Gy; quiasma óptico e nervos ópticos não devem receber mais de 25Gy, a menos que incluídos no volume alvo.

Braço A, lentes de meningioma de alto grau 7Gy, retinas 50Gy, nervos ópticos 55Gy, quiasma óptico 56Gy, tronco cerebral 60Gy Braço B, fração única Tronco cerebral não superior a 1cm3 deve receber mais de 10Gy; quiasma óptico e nervos ópticos não superiores a 8 Gy;

No caso de um órgão em risco (OAR) estar em proximidade imediata com um PTV, de modo que a dose para o OAR não possa ser restringida dentro dos limites do protocolo, a decisão final é deixada para o médico assistente avaliar a potencial toxicidade do tratamento versus cobertura insuficiente do volume alvo.

Panobinostat para administração oral será fornecido pela Novartis. Os rótulos dos medicamentos cumprirão os requisitos legais dos EUA e serão impressos em inglês. Eles não fornecerão nenhuma informação sobre o paciente. As condições de armazenamento do medicamento em estudo serão descritas no rótulo do medicamento e no folheto do investigador, edição nº 5 de 19-jun-2009.

Panobinostat deve ser administrado após pelo menos 2 horas de jejum, e os indivíduos continuarão o jejum por mais 2 horas. Se o paciente perder uma ou mais doses de panobinostat e for antes do horário da próxima dose de panobinostat, o paciente deve tomar a dose de reposição o mais cedo possível e, em seguida, retomar o cronograma do protocolo. Se o paciente perder uma ou mais doses de panobinostat, e o paciente estiver programado para a próxima dose de panobinostat, o paciente deve retomar o cronograma do protocolo sem compensar a(s) dose(s) perdida(s). Se o paciente perder uma ou mais doses de panobinostat e já tiver passado o horário programado para a última administração do panobinostat, o paciente deve interromper o panobinostat sem compensar a(s) dose(s) em falta.