Panobinosztát és sztereotaktikus sugárterápia agydaganatban szenvedő betegek kezelésében

Az elsődleges és metasztatikus agydaganatok terápiás kihívást jelentenek. A sugárterápia fontos szerepet játszik mindkét entitás kezelésében. Mindazonáltal a lokális kontroll a betegek nagy részénél továbbra sem optimális. Az elmúlt évtizedben nagy előrelépés történt 1) az agyi elváltozások sugárzással történő lokalizálásának és célzásának pontosításában, 2) az egyszeri/hipofrakcionálási ütemtervek fokozottabb használatában és 3) a frakcionált konformális sugárzás és a célzott szerekkel való kombinálása terén. Ez a vizsgálat egy új megközelítést alkalmaz - egy HDAC-gátló (Panobinostat) kombinációját sztereotaktikus sugársebészettel. A kombináció ötvözi az extrém nagy pontosságú sugárzás előnyeit egy hatékony célzott szerrel – fokozott hatékonyságot ígérve minimális toxicitás mellett. A vizsgálók három olyan helyzetben fogják megvizsgálni a kombinációt, amelyek mindegyikében az ellátás jelenlegi színvonala nem optimális:

1. Ismétlődő glióma
2. Magas fokú meningioma
3. Nagy agyi áttétek szilárd rosszindulatú daganatokból

A hiszton-dezacetiláz (HDAC) inhibitorok, köztük a Panobinostat, in vitro és in vivo is radioszenzitizálják a tumorsejteket. A HDAC inhibitorok a transzkriptom83 körülbelül 8%-ának expresszióját módosítják. Különösen kimutatták, hogy csökkentik a rad51 DNS-javító enzim expresszióját, ami valószínűleg megmagyarázza sugárérzékenyítő tulajdonságaikat. Úgy gondolják, hogy a Panobinostat egy epigenetikai mechanizmuson keresztül sugárérzékenyít. Mivel a HDAC-inhibitorok célpontja a hisztonokon kívül számos fehérjét foglal magában, sokan a „deacetiláz-inhibitorok” (DAC) elnevezést részesítik előnyben.

Számos bizonyíték utal arra, hogy a HDAC-gátlók átjutnak a BBB-n. A görcsoldó hatású valproinsav, amely a HDAC-gátlók rövid szénláncú zsírsavosztályának tagja, jól felismerhetően képes átjutni a BBB-n. A HDAC-gátlókat Huntington-kórban is vizsgálják. A Panobinostat képes átjutni a vér-agy gáton és befolyásolni a génexpressziót rágcsálókban.

Amikor a sugárterápiát szisztémás szerekkel kombinálják, általában fontosnak tartják, hogy a besugárzás időpontjában vagy közvetlenül azt megelőzően magas gyógyszerkoncentráció legyen jelen. A cél az, hogy a panobinosztátot sugárérzékenyítőként használják, nem egyetlen szisztémás szerként. A vizsgálók hetente háromszor fognak orális panobinosztátot adni 2 héten keresztül. Ez egy nyílt elrendezésű I. fázisú klinikai vizsgálat két karral, amelyek egyszeri és frakcionált sugárterápiát képviselnek (4.1. ábra). Mindegyik karon belül a sugárdózis előre meghatározott, és nem emelkedik. A Panobinostatot hetente háromszor szájon át kell beadni 2 héten keresztül. A Panobinostat dózisa mindegyik karon függetlenül lesz emelve. Nincs betegen belüli dózisemelés.

A visszatérő gliómákat (A kar) a Jefferson-protokoll szerint kezeljük az ismételt besugárzásra, 10-10 frakciót 3,5 Gy-ből 2 hét alatt. A Panobinostatot hetente háromszor szájon át kell beadni 2 héten keresztül, a sugárzás első frakciójának napjától kezdve. A magas fokú meningiomákat (A kar) 6 hét/30 frakcionált sugárkezeléssel kezelik, 54 Gy és 60 Gy közötti összdózisig, 1,8 Gy vagy 2 Gy frakciókban. A Panobinostatot hetente háromszor szájon át kell beadni 2 héten keresztül, a sugárzás első frakciójának napjától kezdve.

A nagy agyi metasztázisokat (B kar) egyetlen sugársebészeti beavatkozással kezelik. A Panobinostatot hetente háromszor szájon át kell beadni 2 héten keresztül, a besugárzás napjától kezdve. A sugársebészet LINAC, gamma-késsel, cyber-késsel vagy tomoterápiás technológiával történhet.

Sugárkezelés: céltérfogatok meghatározása:

Kiújuló gliomák (A kar) Ha a progressziót új, fokozódó daganat kialakulásával diagnosztizálják: A bruttó tumortérfogatot (GTV) az új kontrasztanyagos T1 eltérés határozza meg a posztoperatív MRI-vizsgálaton. Ez általában magában foglalja a műtéti üreg széleit a legutóbbi sebészeti beavatkozásból. Ha a progressziót új, nem fokozódó daganat kialakulásával diagnosztizálják: a térfogatot az új és a korábbi MRI-vizsgálatok gondos összehasonlításával határozzák meg, neuroradiológussal egyeztetve. Ez általában magában foglalja a műtéti üreg széleit a legutóbbi sebészeti beavatkozásból.

A GTV ezután további 5,0 mm-rel bővül a PTV létrehozásához. Ez az 5 mm-es sáv csökkenthető vagy megszüntethető a tumornövekedés természetes akadályai, például a koponya, a kamrák, a falx stb. körül, valamint a látóideg/chiasmus vagy más kritikus struktúra kímélése érdekében a kezelőorvos belátása szerint. A PTV minimális adagja a felírt adag 95%-a (35Gy). A PTV maximális dózisa 110%. Bármilyen sugárelrendezés és energiakészlet, amely teljesíti ezeket a kritériumokat, megengedett.

Magas fokú meningiomák (A kar) A céltérfogat a posztoperatív MRI-n alapul (kivéve, ha csak biopsziát végeztek). A preoperatív képalkotás használható a korreláció és a jobb azonosítás érdekében. A bruttó tumortérfogatot (GTV) a tumorágy határozza meg a posztoperatívan javított MRI-n, és tartalmaznia kell minden reziduális noduláris növekedést. Az agyödémát nem szabad kifejezetten belefoglalni a GTV-be. A "durális farok" az orvos preferenciáitól függően szerepelhet, vagy nem. A klinikai céltérfogat (CTV) a GTV plusz 1,0 cm és 2,0 cm közötti sáv az orvos preferenciái szerint. A CTV határa 0,5 cm-re csökkenhet a tumornövekedés természetes akadályai, például a koponya körül. A tervezési céltérfogat (PTV) további 3,0-5,0 mm-es margót jelent, a lokalizációs módszertől és a reprodukálhatóságtól függően. A PTV margók a beállítás és a reprodukálhatóság eltéréseiért felelősek. A CTV/PTV margók módosulnak a látóideg/chiasmus vagy más kritikus struktúra kímélése érdekében a kezelőorvos döntése alapján.

A PTV minimális adagja a felírt adag 95%-a (35Gy). A PTV maximális dózisa 110%. Bármilyen sugárelrendezés és energiakészlet, amely teljesíti ezeket a kritériumokat, megengedett.

Nagy agyi áttétek (B kar) Az egyfrakciós sugársebészeti dózisok összhangban vannak az RTOG 90-058 számú sugársebészeti vizsgálat előírásaival. A 2 cm-nél nagyobb, de 3 cm-nél kisebb áttéteket 18•0 Gy-vel kezeljük; a 3 cm-nél nagyobb és 4 cm-nél kisebb áttéteket pedig 15,0 Gy vényköteles adaggal kezelik. A sugárterápiát a szabványos sugársebészeti elvek szerint kell megtervezni, azaz a gamma-kés esetében az 50%-os izodózus vonalra, a LINAC alapú rendszerek esetében pedig a 90%-os izodózus vonalra kell előírni.

6.3 A sugárterápia technikai vonatkozásai A frakcionált kezelés erősen konform külső sugárterápia (EBRT), amelyet gamma-késsel, tomoterápiával, kiberkéssel vagy megafeszültségű LINAC sugárterápiás gépekkel végeznek, amelyek energiája ≥ 6 MV. Bármilyen standard dózistervezési technika használható, beleértve a konform dinamikus íveket, a 3D-CRT-t vagy az IMRT-t.

Egyfrakciós kezelésekhez kiberkés, LINAC, tomoterápia vagy gamma-kés alapú sugársebészet alkalmazható.

Normál szöveti korlátok A kar, visszatérő glióma Az agytörzs: legfeljebb 1 cm3 kaphat 30 Gy-nál többet; Az optikai chiasmus és a látóidegek nem kaphatnak 25 Gy-nál többet, hacsak nem szerepelnek a céltérfogatban.

A kar, High-grade meningioma lencsék 7Gy, Retinae 50Gy, látóidegek 55Gy, látóideg 56Gy, agytörzs 60Gy B kar, egyetlen frakció Legfeljebb 1 cm3 agytörzs 10Gy-nél többet kapjon; látóideg és látóidegek legfeljebb 8 Gy;

Abban az esetben, ha egy veszélyeztetett szerv (OAR) a PTV közvetlen közelében van, így az OAR dózisa nem korlátozható a protokoll határain belül, a végső döntést a kezelőorvosra bízzák, hogy mérlegelje a kezelés lehetséges toxicitását az alulfedettséggel szemben. a célmennyiség.

Az orális adagolásra szánt panobinosztátot a Novartis biztosítja. A gyógyszercímkéknek meg kell felelniük az Egyesült Államok jogi követelményeinek, és angol nyelven kell nyomtatni. Nem adnak tájékoztatást a betegről. A vizsgálati gyógyszer tárolási körülményeit a gyógyszer címkéjén és a vizsgáló brosúrájában, 5. kiadás, 2009. június 19. ismertetjük.

A panobinosztátot legalább 2 órás koplalás után kell beadni, és az alanyok további 2 órán át folytatják a koplalást. Ha a beteg kihagy egy vagy több panobinosztát adagot, és a következő panobinosztát adag esedékessége előtt van, a betegnek a legkorábbi időpontban be kell vennie a pótadagot, majd folytatnia kell a protokoll ütemezését. Ha a beteg kihagy egy vagy több panobinosztát adagot, és a betegnek esedékes a következő adag panobinosztát, a betegnek folytatnia kell a protokoll ütemezését anélkül, hogy pótolnia kellene a hiányzó adagot/adagokat. Ha a beteg kihagy egy vagy több panobinosztát adagot, és már túl van a panobinosztát tervezett utolsó adagolási idején, a betegnek le kell állítania a panobinosztátot anélkül, hogy pótolnia kellene a hiányzó adagot/adagokat.