Panobinostat i radioterapia stereotaktyczna w leczeniu pacjentów z guzami mózgu

Guzy mózgu, zarówno pierwotne, jak i przerzutowe, stanowią wyzwanie terapeutyczne. Istotną rolę w leczeniu obu podmiotów odgrywa radioterapia. Niemniej jednak kontrola miejscowa pozostaje suboptymalna u dużej części pacjentów. W ciągu ostatniej dekady nastąpił duży postęp w zakresie 1) precyzji w lokalizacji i ukierunkowaniu uszkodzeń mózgu za pomocą promieniowania, 2) zwiększonego wykorzystania schematów pojedynczych/hipofrakcjonowanych oraz 3) łączenia frakcjonowanego promieniowania konforemnego z celowanymi środkami. W tym badaniu zastosowano nowatorskie podejście – połączenie inhibitora HDAC (panobinostatu) z radiochirurgią stereotaktyczną. Ta kombinacja łączy zalety niezwykle precyzyjnego promieniowania z silnym środkiem ukierunkowanym - obiecując zwiększoną skuteczność przy minimalnej toksyczności. Badacze zbadają kombinację w trzech ustawieniach, z których wszystkie obecny standard opieki jest nieoptymalny:

1. Nawracający glejak
2. Oponiak wysokiego stopnia
3. Duże przerzuty do mózgu z guzów litych

Inhibitory deacetylazy histonowej (HDAC), w tym panobinostat, uwrażliwiają komórki nowotworowe na promieniowanie zarówno in vitro, jak i in vivo. Inhibitory HDAC modyfikują ekspresję około 8% transkryptomu83. W szczególności wykazano, że zmniejszają one ekspresję enzymu naprawy DNA rad51, prawdopodobnie wyjaśniając ich właściwości uwrażliwiające na promieniowanie. Uważa się, że panobinostat uwrażliwia na promieniowanie poprzez mechanizm epigenetyczny. Ponieważ cel inhibitorów HDAC obejmuje wiele białek poza histonami, wielu woli nazwę „inhibitory deacetylazy” (DAC).

Istnieje kilka linii dowodów sugerujących, że inhibitory HDAC przekraczają BBB. Przeciwdrgawkowy kwas walproinowy, należący do klasy inhibitorów HDAC z krótkołańcuchowymi kwasami tłuszczowymi, ma dobrze znaną zdolność przekraczania BBB. Inhibitory HDAC są również badane w chorobie Huntingtona. Panobinostat może przekraczać barierę krew-mózg i wpływać na ekspresję genów u gryzoni.

Podczas łączenia radioterapii z czynnikami ogólnoustrojowymi ogólnie uważa się za ważne, aby obecne było wysokie stężenie leku w czasie napromieniowania lub tuż przed nim. Celem jest wykorzystanie panobinostatu jako radiosensybilizatora, a nie pojedynczego czynnika ogólnoustrojowego. Badacze będą podawać panobinostat doustnie 3 razy w tygodniu przez 2 tygodnie. Jest to otwarte badanie kliniczne fazy I z dwoma ramionami, reprezentujące pojedynczą i frakcjonowaną radioterapię (ryc. 4.1). W obrębie każdego ramienia dawka promieniowania jest z góry ustalona i nie ulega eskalacji. Panobinostat będzie podawany doustnie 3 razy w tygodniu przez 2 tygodnie. Dawka panobinostatu będzie zwiększana niezależnie w każdym ramieniu. Nie ma zwiększania dawki wewnątrz pacjenta.

Nawracające glejaki (Ramię A) będą leczone zgodnie z protokołem Jeffersona dotyczącym ponownego naświetlania, 10 frakcji każda po 3,5 Gy dostarczanych przez 2 tygodnie. Panobinostat będzie podawany doustnie trzy razy w tygodniu przez 2 tygodnie, począwszy od dnia napromieniania I frakcji. Oponiaki o wysokim stopniu złośliwości (ramię A) będą leczone radioterapią frakcjonowaną przez 6 tygodni/30 frakcji, do całkowitej dawki od 54 Gy do 60 Gy we frakcjach po 1,8 Gy lub 2 Gy. Panobinostat będzie podawany doustnie trzy razy w tygodniu przez 2 tygodnie, począwszy od dnia napromieniania I frakcji.

Duże przerzuty do mózgu (Ramię B) będą leczone pojedynczą frakcją radiochirurgii. Panobinostat będzie podawany doustnie trzy razy w tygodniu przez 2 tygodnie, począwszy od dnia napromieniania. Radiochirurgia może być prowadzona za pomocą technologii LINAC, gamma-knife, cyber-knife lub tomoterapii.

Radioterapia: określenie docelowych objętości:

Nawracające glejaki (Ramię A) W przypadku rozpoznania progresji wraz z rozwojem nowego wzmacniającego się guza: Całkowita objętość guza (GTV) zostanie określona przez nową nieprawidłowość T1 po wzmocnieniu kontrastowym w pooperacyjnym skanie MRI. Obejmuje to na ogół marginesy jamy chirurgicznej z ostatniego zabiegu chirurgicznego. Jeśli progresja zostanie zdiagnozowana wraz z rozwojem nowego niewzmacniającego się guza: objętości zostaną określone poprzez dokładne porównanie nowych i poprzednich skanów MRI w porozumieniu z neuroradiologiem. Obejmuje to na ogół marginesy jamy chirurgicznej z ostatniego zabiegu chirurgicznego.

GTV zostanie następnie rozszerzony o dodatkowy margines 5,0 mm, aby utworzyć PTV. Ten 5-milimetrowy margines można zmniejszyć lub wyeliminować wokół naturalnych barier wzrostu guza, takich jak czaszka, komory, sierpy itp., a także w celu oszczędzenia nerwu wzrokowego/skrzyżowania lub innej krytycznej struktury według uznania lekarza prowadzącego. Minimalna dawka do PTV będzie wynosić 95% przepisanej dawki (35Gy). Maksymalna dawka dla PTV wyniesie 110%. Dozwolony jest dowolny układ wiązek i zestaw energii, który spełnia te kryteria.

Oponiaki o wysokim stopniu złośliwości (ramię A) Docelowe objętości będą oparte na wzmocnionym pooperacyjnie obrazie MRI (chyba że wykonano tylko biopsję). Obrazowanie przedoperacyjne może być wykorzystane do korelacji i lepszej identyfikacji. Całkowita objętość guza (GTV) zostanie określona przez łożysko po guzie na wzmocnionym pooperacyjnie obrazie MRI i ma obejmować wszelkie resztkowe wzmocnienie guzkowe. Obrzęk mózgu nie powinien być specjalnie uwzględniany w GTV. „Ogon opony twardej” może być uwzględniony lub nie, w zależności od preferencji lekarza. Docelowa objętość kliniczna (CTV) to GTV plus margines między 1,0 cm a 2,0 cm, zgodnie z preferencjami lekarza. Margines CTV można zmniejszyć do 0,5 cm wokół naturalnych barier wzrostu guza, takich jak czaszka. Planowana objętość docelowa (PTV) to dodatkowy margines od 3,0 do 5,0 mm, w zależności od metody lokalizacji i odtwarzalności. Marginesy PTV uwzględniają różnice w konfiguracji i odtwarzalności. Marginesy CTV/PTV należy zmodyfikować tak, aby umożliwić oszczędzanie nerwu wzrokowego/skrzyżowania lub innej krytycznej struktury według uznania lekarza prowadzącego.

Minimalna dawka do PTV będzie wynosić 95% przepisanej dawki (35Gy). Maksymalna dawka dla PTV wyniesie 110%. Dozwolony jest dowolny układ wiązek i zestaw energii, który spełnia te kryteria.

Duże przerzuty do mózgu (Ramię B) Dawki stosowane w radiochirurgii pojedynczej frakcji będą zgodne z zaleceniami z badania radiochirurgicznego RTOG 90-058. Przerzuty większe niż 2 cm, ale równe lub mniejsze niż 3 cm będą leczone 18•0 Gy; a przerzuty większe niż 3 cm i mniejsze lub równe 4 cm będą leczone zaleconą dawką 15,0 Gy. Radioterapię należy zaplanować zgodnie ze standardowymi zasadami radiochirurgii, tj. przepisać 50% linii izodozy dla noża gamma i 90% izopowierzchni dla systemów opartych na LINAC.

6.3 Techniczne aspekty radioterapii Leczenie frakcjonowane będzie wysoce konforemną radioterapią wiązką zewnętrzną (EBRT) prowadzoną za pomocą noża gamma, tomoterapii, cyberknife lub megawoltowych urządzeń do radioterapii LINAC o energii ≥ 6 MV. Można zastosować dowolną standardową technikę planowania dawki, w tym konformalne łuki dynamiczne, 3D-CRT lub IMRT.

W leczeniu pojedynczych frakcji można zastosować cyber-nóż, LINAC, tomoterapię lub radiochirurgię opartą na nożu gamma.

Ograniczenia prawidłowej tkanki Ramię A, glejak nawracający Pień mózgu: nie więcej niż 1 cm3 powinno otrzymać więcej niż 30 Gy; skrzyżowanie nerwów wzrokowych i nerwy wzrokowe nie powinny otrzymywać więcej niż 25 Gy, chyba że jest to uwzględnione w objętości docelowej.

Ramię A, Soczewki oponiaka wysokiej jakości 7Gy, Siatkówka 50Gy, Nerwy wzrokowe 55Gy, Skrzyżowanie nerwu wzrokowego 56Gy, Pnia mózgu 60Gy Ramię B, Pojedyncza frakcja Pień mózgu nie większy niż 1cm3 powinien otrzymać więcej niż 10Gy; skrzyżowanie nerwów wzrokowych i nerwy wzrokowe nie więcej niż 8 Gy;

W przypadku, gdy zagrożony narząd (OAR) znajduje się w bezpośredniej bliskości PTV, tak że dawki podawanej do OAR nie można ograniczyć w granicach protokołu, ostateczną decyzję pozostawia się lekarzowi prowadzącemu w celu rozważenia potencjalnej toksyczności leczenia w stosunku do niedostatecznego pokrycia docelowej objętości.

Panobinostat do podawania doustnego będzie dostarczany przez firmę Novartis. Etykiety leków będą zgodne z wymogami prawnymi Stanów Zjednoczonych i będą drukowane w języku angielskim. Nie dostarczą żadnych informacji o pacjencie. Warunki przechowywania badanego leku zostaną opisane na etykiecie leku iw broszurze badacza, wydanie nr 5 z 19 czerwca 2009 r.

Panobinostat należy podać po co najmniej 2-godzinnym poście, a pacjenci będą kontynuować post przez kolejne 2 godziny. Jeśli pacjent pominie jedną lub więcej dawek panobinostatu i nastąpi to przed terminem przyjęcia kolejnej dawki panobinostatu, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć dawkę uzupełniającą, a następnie powrócić do schematu protokołu. Jeśli pacjent pominie jedną lub więcej dawek panobinostatu, a pacjent ma przyjąć kolejną dawkę panobinostatu, pacjent powinien powrócić do schematu protokołu bez uzupełniania pominiętej dawki/dawek. Jeśli pacjent pominie jedną lub więcej dawek panobinostatu i minął zaplanowany czas podania ostatniej dawki panobinostatu, pacjent powinien przerwać podawanie panobinostatu bez uzupełnienia pominiętej dawki/dawek.