Panobinostat och stereootaktisk strålbehandling vid behandling av patienter med hjärntumörer

Hjärntumörer, både primära och metastaserande, utgör en terapeutisk utmaning. Strålbehandling spelar en viktig roll i hanteringen av båda enheterna. Icke desto mindre förblir lokal kontroll suboptimal hos en stor del av patienterna. Under det föregående decenniet har det skett en hel del framsteg när det gäller 1) precision i lokalisering och målinriktning av hjärnskador med strålning, 2) ökad användning av enkel-/hypofraktioneringsscheman och 3) kombination av fraktionerad konform strålning med riktade medel. Denna studie använder en ny metod - kombinationen av en HDAC-hämmare (Panobinostat) med stereotaktisk strålkirurgi. Kombinationen blandar fördelarna med strålning med extrem hög precision med ett potent målriktat medel - lovar förbättrad effekt med minimal toxicitet. Utredarna kommer att undersöka kombinationen i tre miljöer, i vilka den nuvarande standarden för vård är suboptimal:

1. Återkommande gliom
2. Höggradig meningiom
3. Stora hjärnmetastaser från solida maligniteter

Histondeacetylas (HDAC)-hämmare, inklusive Panobinostat, radiosensibiliserar tumörceller både in vitro och in vivo. HDAC-hämmare modifierar uttrycket av cirka 8 % av transkriptomet83. I synnerhet har de visats nedreglera uttrycket av DNA-reparationsenzymet rad51, vilket möjligen förklarar deras radiosensibiliseringsegenskaper. Man tror att Panobinostat radiosensibiliserar genom en epigenetisk mekanism. Eftersom målet för HDAC-hämmare inkluderar många proteiner utöver histoner, föredrar många namnet "deacetylashämmare", (DAC).

Det finns flera bevis som tyder på att HDAC-hämmare korsar BBB. Den antikonvulsiva valproinsyran, en medlem av den kortkedjiga fettsyraklassen av HDAC-hämmare, har en välkänd förmåga att passera BBB. HDAC-hämmare studeras också vid Huntingtons sjukdom. Panobinostat kan passera blod-hjärnbarriären och påverka genuttrycket hos gnagare.

Vid kombination av strålbehandling med systemiska medel anses det generellt vara viktigt att det finns en hög koncentration av läkemedel närvarande vid, eller strax före, tidpunkten för bestrålning. Målet är att använda panobinostat som ett radiosensibiliserande medel, inte ett enda systemiskt medel. Utredarna kommer att administrera oral panobinostat 3 gånger i veckan under 2 veckor. Detta är en öppen fas I klinisk prövning med två armar, som representerar enkel och fraktionerad strålbehandling (Figur 4.1). Inom varje arm är stråldosen förutbestämd och eskaleras inte. Panobinostat kommer att administreras oralt 3 gånger i veckan i 2 veckor. Panobinostat kommer att dos-eskaleras oberoende i varje arm. Det finns ingen dosökning inom patienten.

Återkommande gliom (arm A) kommer att behandlas enligt Jeffersons protokoll för återbestrålning, 10 fraktioner vardera av 3,5 Gy levereras under 2 veckor. Panobinostat kommer att administreras oralt tre gånger i veckan under 2 veckor, med början på dagen för den första fraktionen av strålningen. Höggradiga meningiom (arm A) kommer att behandlas med 6 veckor/30 fraktioner av fraktionerad strålbehandling, till en total dos på mellan 54 Gy och 60 Gy i fraktioner av antingen 1,8 Gy eller 2Gy. Panobinostat kommer att administreras oralt tre gånger i veckan under 2 veckor, med början på dagen för den första fraktionen av strålningen.

Stora hjärnmetastaser (arm B) kommer att behandlas med en enda fraktion av strålkirurgi. Panobinostat kommer att administreras oralt tre gånger i veckan i 2 veckor, med början på strålningsdagen. Strålkirurgin kan utföras med antingen LINAC, gammakniv, cyberkniv eller tomoterapiteknik.

Strålbehandling: definition av målvolymer:

Återkommande gliom (arm A) Om progression diagnostiseras med utveckling av ny förstärkande tumör: Bruttotumörvolymen (GTV) kommer att definieras av den nya kontrastförstärkta T1-avvikelsen på den postoperativa MRI-skanningen. Detta kommer i allmänhet att inkludera de kirurgiska kavitetsmarginalerna från det senaste kirurgiska ingreppet. Om progression diagnostiseras med utveckling av ny icke-förstärkande tumör: volymer kommer att definieras genom noggrann jämförelse av nya och tidigare MR-undersökningar i samråd med en neuro-radiolog. Detta kommer i allmänhet att inkludera de kirurgiska kavitetsmarginalerna från det senaste kirurgiska ingreppet.

GTV kommer sedan att utökas med ytterligare en marginal på 5,0 mm för att skapa PTV. Denna marginal på 5 mm kan reduceras eller elimineras runt naturliga barriärer för tumörtillväxt såsom skallen, ventriklarna, falx, etc, och även för att tillåta att synnerven/kiasmen eller annan kritisk struktur kan skonas efter den behandlande läkarens bedömning. Minimidosen till PTV:n kommer att vara 95 % av den receptbelagda dosen (35Gy). Den maximala dosen till PTV:n kommer att vara 110 %. Alla strålarrangemang och uppsättningar av energier som uppfyller dessa kriterier är tillåtna.

Höggradiga meningiom (arm A) Målvolymer kommer att baseras på postoperativt förstärkt MRT (såvida inte endast biopsi utfördes). Preoperativ avbildning kan användas för korrelation och förbättrad identifiering. Bruttotumörvolymen (GTV) kommer att definieras av tumörbädden på den postoperativa förstärkta MRI:n och ska inkludera eventuell återstående nodulär förstärkning. Cerebralt ödem ska inte inkluderas specifikt i GTV. "Dural tail" kan eller kanske inte inkluderas beroende på läkares preferenser. Den kliniska målvolymen (CTV) kommer att vara GTV plus en marginal på mellan 1,0 cm och 2,0 cm enligt läkarens preferenser. CTV-marginalen kan minskas till 0,5 cm runt naturliga barriärer för tumörtillväxt, såsom skallen. Planeringsmålvolymen (PTV) är en extra marginal på 3,0 till 5,0 mm, beroende på lokaliseringsmetod och reproducerbarhet. PTV-marginaler står för variationer i uppställning och reproducerbarhet. CTV/PTV-marginalerna kan modifieras för att tillåta skoning av synnerven/chiasmen eller annan kritisk struktur enligt den behandlande läkarens gottfinnande.

Minimidosen till PTV:n kommer att vara 95 % av den receptbelagda dosen (35Gy). Den maximala dosen till PTV:n kommer att vara 110 %. Alla strålarrangemang och uppsättningar av energier som uppfyller dessa kriterier är tillåtna.

Stora hjärnmetastaser (arm B) Enstaka fraktioner av strålkirurgiska doser kommer att vara i enlighet med recept från RTOG-radiokirurgistudie 90-058. Metastaser större än 2 cm men lika med eller mindre än 3 cm kommer att behandlas med 18•0 Gy; och metastaser större än 3 cm och mindre än eller lika med 4 cm kommer att behandlas till en receptbelagd dos på 15,0 Gy. Strålbehandling bör planeras i enlighet med standard radiokirurgiska principer, d.v.s. ordineras till 50% isodoslinjen för gammakniv och 90% isoytan för LINAC-baserade system.

6.3 Tekniska aspekter av strålterapi Fraktionerad behandling kommer att vara mycket konform extern strålbehandling (EBRT) som levereras med antingen gammakniv, tomoterapi, cyberkniv eller megavoltage LINAC strålterapimaskiner med energi ≥ 6 MV. Vilken standardteknik som helst för dosplanering inklusive konforma dynamiska bågar, 3D-CRT eller IMRT kan användas.

För behandlingar med enstaka fraktioner kan cyberkniv, LINAC, tomoterapi eller gammaknivbaserad strålkirurgi användas.

Normala vävnadsbegränsningar Arm A, återkommande gliom Hjärnstammen: inte mer än 1cm3 bör få mer än 30Gy; optisk chiasm och synnerver bör inte få mer än 25Gy, såvida de inte ingår i målvolymen.

Arm A, Höggradig meningiomlinser 7Gy, Retinae 50Gy, Synnerver 55Gy, Optic Chiasm 56Gy, Hjärnstammen 60Gy Arm B, Enkel fraktion Hjärnstam högst 1cm3 bör få mer än 10Gy; optisk chiasm och synnerver högst 8 Gy;

I händelse av att ett organ i riskzonen (OAR) är i omedelbar närhet till en PTV så att dosen till OAR inte kan begränsas inom protokollets gränser, överlåts det slutliga beslutet till den behandlande läkaren att väga upp potentiell behandlingstoxicitet kontra undertäckning av målvolymen.

Panobinostat för oral administrering kommer att tillhandahållas av Novartis. Läkemedelsetiketter kommer att uppfylla amerikanska lagkrav och vara tryckta på engelska. De kommer inte att ge någon information om patienten. Förvaringsvillkoren för studieläkemedlet kommer att beskrivas på läkemedelsetiketten och utredarens broschyr, utgåva #5 19-juni-2009.

Panobinostat bör administreras efter minst 2 timmars fasta, och försökspersonerna kommer att fortsätta fastan i ytterligare 2 timmar. Om patienten missar en eller flera doser av panobinostat och det är innan nästa dos av panobinostat är beräknad, ska patienten ta kompensationsdosen vid den tidigaste tidpunkten och sedan återuppta protokollschemat. Om patienten missar en eller flera doser panobinostat, och patienten ska ta nästa dos panobinostat, ska patienten återuppta protokollschemat utan att ta igen den/de saknade dosen/doserna. Om patienten missar en eller flera panobinostatdoser och det har passerat den schemalagda sista doseringstiden för panobinostaten, ska patienten avbryta panobinostat utan att ta igen den/de saknade dosen/doserna.