Панобиностат и стереотаксическая лучевая терапия в лечении больных с опухолями головного мозга

Опухоли головного мозга, как первичные, так и метастатические, представляют серьезную терапевтическую проблему. Лучевая терапия играет важную роль в лечении обоих заболеваний. Тем не менее, локальный контроль остается субоптимальным у значительной части пациентов. За предыдущее десятилетие был достигнут значительный прогресс в отношении 1) точности локализации и нацеливания на поражения головного мозга с помощью облучения, 2) более широкого использования одиночных/гипофракционированных схем и 3) сочетания фракционированного конформного облучения с таргетными агентами. В этом испытании используется новый подход — комбинация ингибитора HDAC (панобиностат) со стереотаксической радиохирургией. Комбинация сочетает в себе преимущества чрезвычайно высокоточного излучения с мощным целевым агентом, обещая повышенную эффективность при минимальной токсичности. Исследователи изучат комбинацию в трех условиях, во всех из которых текущий стандарт лечения является неоптимальным:

1. Рецидивирующая глиома
2. Менингиома высокой степени злокачественности
3. Крупные метастазы в головной мозг от солидных злокачественных новообразований

Ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC), в том числе панобиностат, радиосенсибилизируют опухолевые клетки как in vitro, так и in vivo. Ингибиторы HDAC модифицируют экспрессию примерно 8% транскриптома83. В частности, было показано, что они снижают экспрессию фермента репарации ДНК rad51, что, возможно, объясняет их свойства радиосенсибилизации. Считается, что панобиностат повышает радиосенсибилизацию посредством эпигенетического механизма. Поскольку мишенью ингибиторов HDAC является множество белков помимо гистонов, многие предпочитают название «ингибиторы деацетилазы» (DAC).

Есть несколько доказательств того, что ингибиторы HDAC проникают через ГЭБ. Противосудорожная вальпроевая кислота, член класса короткоцепочечных жирных кислот ингибиторов HDAC, обладает общепризнанной способностью проникать через ГЭБ. Ингибиторы HDAC также изучаются при болезни Гентингтона. Панобиностат способен преодолевать гематоэнцефалический барьер и влиять на экспрессию генов у грызунов.

При сочетании лучевой терапии с системными агентами обычно считается важным наличие высокой концентрации лекарственного средства во время облучения или непосредственно перед ним. Цель состоит в том, чтобы использовать панобиностат в качестве радиосенсибилизатора, а не отдельного системного агента. Исследователи будут вводить панобиностат перорально 3 раза в неделю в течение 2 недель. Это открытое клиническое исследование фазы I с двумя группами, представляющими одиночную и фракционную лучевую терапию (рис. 4.1). В пределах каждой руки доза облучения определяется заранее и не увеличивается. Панобиностат будет вводиться перорально 3 раза в неделю в течение 2 недель. Доза панобиностата будет увеличиваться независимо в каждой группе. Повышение дозы внутри пациента не предусмотрено.

Рецидивирующие глиомы (группа А) будут лечить в соответствии с протоколом Джефферсона для повторного облучения, 10 фракций по 3,5 Гр каждая в течение 2 недель. Панобиностат будет вводиться перорально три раза в неделю в течение 2 недель, начиная со дня 1-й фракции облучения. Менингиомы высокой степени злокачественности (группа А) будут лечить 6 недель/30 фракций фракционированной лучевой терапии до общей дозы от 54 Гр до 60 Гр фракциями либо 1,8 Гр, либо 2 Гр. Панобиностат будет вводиться перорально три раза в неделю в течение 2 недель, начиная со дня 1-й фракции облучения.

Крупные метастазы в головной мозг (группа B) будут лечиться одной фракцией радиохирургии. Панобиностат будет вводиться перорально три раза в неделю в течение 2 недель, начиная со дня облучения. Радиохирургия может проводиться с использованием технологии LINAC, гамма-ножа, кибер-ножа или томотерапии.

Лучевая терапия: определение целевых объемов:

Рецидивирующие глиомы (группа A). Если прогрессирование диагностировано с развитием новой контрастирующей опухоли: Общий объем опухоли (GTV) будет определяться новой аномалией T1 с контрастным усилением на послеоперационном МРТ. Это, как правило, включает в себя края хирургической полости после самой последней хирургической процедуры. Если прогрессирование диагностировано с развитием новой опухоли без усиления: объемы будут определены путем тщательного сравнения новых и предыдущих МРТ-сканирований в консультации с нейрорадиологом. Это, как правило, включает в себя края хирургической полости после самой последней хирургической процедуры.

Затем GTV будет расширен на дополнительный запас в 5,0 мм для создания PTV. Этот 5-миллиметровый край может быть уменьшен или устранен вокруг естественных барьеров для роста опухоли, таких как череп, желудочки, серп и т. д., а также для обеспечения сохранения зрительного нерва/хиазмы или других критических структур по усмотрению лечащего врача. Минимальная доза PTV будет составлять 95% от назначенной дозы (35 Гр). Максимальная доза для PTV составит 110%. Допускается любое расположение лучей и набор энергий, отвечающих этим критериям.

Менингиомы высокой степени злокачественности (группа A). Целевые объемы будут основываться на результатах послеоперационной МРТ с усилением (если не выполнялась только биопсия). Предоперационная визуализация может быть использована для корреляции и улучшения идентификации. Общий объем опухоли (GTV) будет определяться ложем опухоли на послеоперационной МРТ с усилением и должен включать любое остаточное узловое усиление. Отек головного мозга не следует специально включать в GTV. «Твердый хвост» может быть включен или не включен в зависимости от предпочтений врача. Клинический целевой объем (CTV) будет равен GTV плюс запас от 1,0 см до 2,0 см в зависимости от предпочтений врача. Граница CTV может быть уменьшена до 0,5 см вокруг естественных барьеров роста опухоли, таких как череп. Планируемый целевой объем (PTV) представляет собой дополнительный запас от 3,0 до 5,0 мм, в зависимости от метода локализации и воспроизводимости. Поля PTV учитывают различия в настройке и воспроизводимости. Края CTV/PTV могут быть изменены таким образом, чтобы обеспечить сохранение зрительного нерва/хиазмы или другой важной структуры по усмотрению лечащего врача.

Минимальная доза PTV будет составлять 95% от назначенной дозы (35 Гр). Максимальная доза для PTV составит 110%. Допускается любое расположение лучей и набор энергий, отвечающих этим критериям.

Крупные метастазы в головной мозг (Группа B) Дозы радиохирургии одной фракции будут соответствовать предписаниям радиохирургического исследования RTOG 90-058. Метастазы больше 2 см, но равные или меньше 3 см лечат 18•0 Гр; и метастазы размером более 3 см и менее или равные 4 см будут подвергаться лечению дозой по рецепту 15,0 Гр. Лучевую терапию следует планировать в соответствии со стандартными радиохирургическими принципами, т.е. назначать 50% изодозную линию для гамма-ножа и 90% изоповерхность для систем на базе LINAC.

6.3 Технические аспекты лучевой терапии Фракционное лечение будет представлять собой высококонформную дистанционную лучевую терапию (ДЛТ), проводимую либо с помощью гамма-ножа, томотерапии, кибер-ножа, либо с помощью аппаратов лучевой терапии мегавольтного LINAC с энергией ≥ 6 МВ. Можно использовать любой стандартный метод планирования дозы, включая конформные динамические дуги, 3D-CRT или IMRT.

Для лечения одной фракцией можно использовать кибер-нож, LINAC, томотерапию или радиохирургию на основе гамма-ножа.

Нормальные тканевые ограничения Группа A, Рецидивирующая глиома Ствол головного мозга: не более 1 см3 должен получить более 30 Гр; перекрест зрительных нервов и зрительные нервы не должны получать более 25 Гр, если они не включены в целевой объем.

Группа A, менингиома высокой степени злокачественности Линзы 7 Гр, сетчатка 50 Гр, зрительные нервы 55 Гр, перекрест зрительных нервов 56 Гр, ствол мозга 60 Гр Группа B, одна фракция Ствол мозга объемом не более 1 см3 должен получить более 10 Гр; зрительный перекрест и зрительные нервы не более 8 Гр;

В случае, если орган риска (OAR) находится в непосредственной близости от PTV, так что доза OAR не может быть ограничена в рамках протокола, окончательное решение остается за лечащим врачом, чтобы взвесить потенциальную токсичность лечения по сравнению с недостаточным охватом. целевого объема.

Панобиностат для перорального применения будет предоставлен компанией Novartis. Этикетки с лекарствами будут соответствовать законодательным требованиям США и будут напечатаны на английском языке. Они не предоставляют никакой информации о пациенте. Условия хранения исследуемого препарата будут описаны на этикетке препарата и в брошюре исследователя, выпуск № 5 от 19 июня 2009 г.

Панобиностат следует вводить после как минимум 2-часового голодания, и субъекты будут продолжать голодание еще 2 часа. Если пациент пропускает одну или несколько доз панобиностата и это происходит до того, как должна быть назначена следующая доза панобиностата, пациент должен принять компенсирующую дозу как можно раньше, а затем возобновить график приема по протоколу. Если пациент пропускает прием одной или нескольких доз панобиностата, а пациент должен получить следующую дозу панобиностата, пациенту следует возобновить график приема по протоколу без восполнения пропущенной дозы/доз. Если пациент пропускает прием одной или нескольких доз панобиностата и истекло запланированное время последнего приема панобиностата, пациенту следует прекратить прием панобиностата без восполнения пропущенной дозы/доз.