Panobinostat og stereootaktisk strålebehandling til behandling af patienter med hjernetumorer

Hjernetumorer, både primære og metastatiske udgør en terapeutisk udfordring. Strålebehandling spiller en stor rolle i ledelsen af ​​begge enheder. Ikke desto mindre forbliver lokal kontrol suboptimal hos en stor del af patienterne. I løbet af det foregående årti har der været store fremskridt med hensyn til 1) præcision i lokalisering og målretning af hjernelæsioner med stråling, 2) øget brug af enkelt-/hypofraktioneringsskemaer og 3) kombination af fraktioneret konform stråling med målrettede midler. Dette forsøg anvender en ny tilgang - kombinationen af ​​en HDAC-hæmmer (Panobinostat) med stereotaktisk radiokirurgi. Kombinationen blander fordelene ved ekstrem højpræcisionsstråling med et potent målrettet middel - lover øget effektivitet med minimal toksicitet. Efterforskerne vil undersøge kombinationen i tre indstillinger, hvor den nuværende standard for pleje er suboptimal:

1. Tilbagevendende gliom
2. Høj grad af meningeom
3. Store hjernemetastaser fra solide maligniteter

Histon deacetylase (HDAC) hæmmere, herunder Panobinostat, radiosensibiliserer tumorceller både in vitro og in vivo. HDAC-hæmmere modificerer ekspressionen af ​​ca. 8% af transkriptomet83. De har især vist sig at nedregulere ekspressionen af ​​DNA-reparationsenzymet rad51, hvilket muligvis forklarer deres radiosensibiliseringsegenskaber. Det menes, at Panobinostat radiosensibiliserer gennem en epigenetisk mekanisme. Da målet for HDAC-hæmmere omfatter mange proteiner ud over histoner, foretrækker mange navnet "deacetylaseinhibitorer" (DAC).

Der er flere beviser, der tyder på, at HDAC-hæmmere krydser BBB. Den antikonvulsive valproinsyre, et medlem af den kortkædede fedtsyreklasse af HDAC-hæmmere, har en velkendt evne til at krydse BBB. HDAC-hæmmere bliver også undersøgt i Huntingtons sygdom. Panobinostat er i stand til at krydse blod-hjerne-barrieren og påvirke genekspression hos gnavere.

Ved kombination af strålebehandling med systemiske stoffer anses det generelt for vigtigt, at der er en høj koncentration af lægemiddel til stede på eller lige før bestrålingstidspunktet. Målet er at bruge panobinostat som en radiosensibilisator, ikke et enkelt systemisk middel. Efterforskerne vil administrere oral panobinostat 3 gange ugentligt i 2 uger. Dette er et åbent fase I klinisk forsøg med to arme, der repræsenterer enkelt og fraktioneret strålebehandling (figur 4.1). Inden for hver arm er strålingsdosis forudbestemt og ikke eskaleret. Panobinostat vil blive indgivet oralt 3 gange om ugen i 2 uger. Panobinostat vil blive dosiseskaleret uafhængigt i hver arm. Der er ingen intra-patient dosiseskalering.

Tilbagevendende gliomer (arm A) vil blive behandlet i henhold til Jefferson-protokollen for genbestråling, 10 fraktioner hver af 3.5Gy leveret over 2 uger. Panobinostat vil blive administreret oralt tre gange om ugen i 2 uger, startende på dagen for 1. fraktion af stråling. Højgradige meningiomer (arm A) vil blive behandlet med 6 uger/30 fraktioner af fraktioneret strålebehandling til en samlet dosis på mellem 54 Gy og 60 Gy i fraktioner af enten 1,8 Gy eller 2 Gy. Panobinostat vil blive administreret oralt tre gange om ugen i 2 uger, startende på dagen for 1. fraktion af stråling.

Store hjernemetastaser (arm B) vil blive behandlet med en enkelt fraktion af radiokirurgi. Panobinostat vil blive indgivet oralt tre gange om ugen i 2 uger, startende på strålingsdagen. Radiokirurgien kan udføres af enten LINAC, gammakniv, cyberkniv eller tomoterapiteknologi.

Strålebehandling: definition af målvolumener:

Tilbagevendende gliomer (arm A) Hvis progression diagnosticeres med udvikling af ny forstærkende tumor: Brutto tumorvolumen (GTV) vil blive defineret af den nye kontrastforstærkede T1-abnormitet på den postoperative MR-scanning. Dette vil generelt omfatte de kirurgiske hulrumsmargener fra den seneste kirurgiske procedure. Hvis progression diagnosticeres med udvikling af ny ikke-forstærkende tumor: volumen vil blive defineret ved omhyggelig sammenligning af nye og tidligere MR-scanninger i samråd med en neuro-radiolog. Dette vil generelt omfatte de kirurgiske hulrumsmargener fra den seneste kirurgiske procedure.

GTV'et vil derefter blive udvidet med en ekstra margin på 5,0 mm for at skabe PTV'et. Denne 5 mm margin kan reduceres eller elimineres omkring naturlige barrierer for tumorvækst såsom kraniet, ventriklerne, falx osv., og også for at tillade skånelse af synsnerven/kiasmen eller anden kritisk struktur efter den behandlende læges skøn. Minimumsdosis til PTV'et vil være 95 % af den ordinerede dosis (35Gy). Den maksimale dosis til PTV'et vil være 110%. Ethvert strålearrangement og sæt af energier, der opfylder disse kriterier, er tilladt.

Højgradige meningiomer (arm A) Målvolumener vil være baseret på postoperativt forstærket MR (medmindre der kun blev udført biopsi). Præoperativ billeddannelse kan bruges til korrelation og forbedret identifikation. Bruttotumorvolumenet (GTV) vil blive defineret af tumorlejet på den postoperative forstærkede MRI og skal inkludere enhver resterende nodulær forbedring. Cerebralt ødem skal ikke specifikt inkluderes i GTV. "Dural hale" kan være inkluderet eller ikke, afhængigt af lægens præference. Det kliniske målvolumen (CTV) vil være GTV plus en margin på mellem 1,0 cm og 2,0 cm i henhold til lægens præference. CTV-marginen kan reduceres til 0,5 cm omkring naturlige barrierer for tumorvækst, såsom kraniet. Planlægningsmålvolumen (PTV) er en ekstra margin på 3,0 til 5,0 mm, afhængig af lokaliseringsmetode og reproducerbarhed. PTV-margener tegner sig for variationer i opsætning og reproducerbarhed. CTV/PTV-marginerne ændres for at tillade skånelse af synsnerven/kiasmen eller anden kritisk struktur efter den behandlende læges skøn.

Minimumsdosis til PTV'et vil være 95 % af den ordinerede dosis (35Gy). Den maksimale dosis til PTV'et vil være 110%. Ethvert strålearrangement og sæt af energier, der opfylder disse kriterier, er tilladt.

Store hjernemetastaser (arm B) En enkelt fraktion af radiokirurgiske doser vil være i overensstemmelse med recepter fra RTOG radiokirurgi-forsøg 90-058. Metastaser større end 2 cm men lig med eller mindre end 3 cm vil blive behandlet med 18•0 Gy; og metastaser større end 3 cm og mindre end eller lig med 4 cm vil blive behandlet til en receptpligtig dosis på 15,0 Gy. Strålebehandling bør planlægges i overensstemmelse med standard radiokirurgiske principper, dvs. ordineret til 50% isodose-linjen til gammakniv og 90% isooverflade til LINAC-baserede systemer.

6.3 Tekniske aspekter af stråleterapi Fraktioneret behandling vil være yderst konform ekstern strålebehandling (EBRT) leveret med enten gammakniv, tomoterapi, cyberkniv eller megavoltage LINAC strålebehandlingsmaskiner med energi ≥ 6 MV. Enhver standardteknik til dosisplanlægning, herunder konforme dynamiske buer, 3D-CRT eller IMRT kan anvendes.

Til enkeltfraktionsbehandlinger kan cyberkniv, LINAC, tomoterapi eller gammakniv baseret radiokirurgi anvendes.

Normale vævsbegrænsninger Arm A, tilbagevendende gliom Hjernestammen: ikke mere end 1 cm3 bør modtage mere end 30Gy; optisk chiasme og optiske nerver bør ikke modtage mere end 25Gy, medmindre de er inkluderet i målvolumenet.

Arm A, højkvalitets meningeomlinser 7Gy, Retinae 50Gy, Synsnerver 55Gy, Optic Chiasm 56Gy, Hjernestam 60Gy Arm B, Enkeltfraktion Hjernestamme på højst 1cm3 bør modtage mere end 10Gy; optisk chiasme og optiske nerver ikke mere end 8 Gy;

I tilfælde af, at et risikoorgan (OAR) er i umiddelbar nærhed af en PTV, således at dosis til OAR ikke kan begrænses inden for protokolgrænser, overlades den endelige beslutning til den behandlende læge om at afveje potentiel behandlingstoksicitet versus underdækning af målvolumen.

Panobinostat til oral administration vil blive leveret af Novartis. Medicinetiketter vil overholde amerikanske lovkrav og være trykt på engelsk. De giver ingen oplysninger om patienten. Opbevaringsbetingelserne for undersøgelseslægemidlet vil blive beskrevet på medicinetiketten og investigators brochure, udgave #5 19. juni-2009.

Panobinostat bør administreres efter mindst 2 timers faste, og forsøgspersoner vil fortsætte fasten i 2 timer mere. Hvis patienten går glip af en eller flere doser panobinostat, og det er før næste dosis panobinostat skal tages, skal patienten tage opfyldningsdosis på det tidligste tidspunkt og derefter genoptage protokolskemaet. Hvis patienten glemmer en eller flere doser panobinostat, og patienten skal have den næste dosis panobinostat, skal patienten genoptage protokolskemaet uden at indhente den/de manglende dosis/doser. Hvis patienten glemmer en eller flere panobinostat-doser, og det er forbi den planlagte sidste doseringstid for panobinostaten, skal patienten stoppe panobinostat uden at kompensere for den/de manglende dosis/doser.