Panobinostat en stereotactische bestralingstherapie bij de behandeling van patiënten met hersentumoren

Hersentumoren, zowel primaire als uitgezaaide, vormen een therapeutische uitdaging. Radiotherapie speelt een belangrijke rol bij het beheer van beide entiteiten. Toch blijft de lokale controle bij een groot deel van de patiënten suboptimaal. In het afgelopen decennium is er veel vooruitgang geboekt met betrekking tot 1) precisie bij het lokaliseren en richten van hersenlaesies met bestraling, 2) toegenomen gebruik van enkelvoudige/hypofractioneringsschema's en 3) het combineren van gefractioneerde conforme bestraling met gerichte middelen. Deze proef maakt gebruik van een nieuwe aanpak - de combinatie van een HDAC-remmer (Panobinostat) met stereotactische radiochirurgie. De combinatie combineert de voordelen van extreem nauwkeurige straling met een krachtig gericht middel - en belooft verbeterde werkzaamheid met minimale toxiciteit. De onderzoekers zullen de combinatie onderzoeken in drie omgevingen, waarbij de huidige zorgstandaard niet optimaal is:

1. Recidiverend glioom
2. Hooggradig meningeoom
3. Grote hersenmetastasen van solide maligniteiten

Histondeacetylaseremmers (HDAC-remmers), waaronder Panobinostat, maken tumorcellen zowel in vitro als in vivo gevoelig voor straling. HDAC-remmers wijzigen de expressie van ongeveer 8% van het transcriptoom83. In het bijzonder is aangetoond dat ze de expressie van het DNA-reparatie-enzym rad51 verlagen, wat mogelijk hun radiosensibilisatie-eigenschappen verklaart. Aangenomen wordt dat Panobinostat radiosensibiliseert via een epigenetisch mechanisme. Aangezien het doelwit van HDAC-remmers veel eiwitten omvat die verder gaan dan histonen, geven velen de voorkeur aan de naam "deacetylaseremmers" (DAC).

Er zijn verschillende bewijslijnen die suggereren dat HDAC-remmers de BBB overschrijden. Het anticonvulsivum valproïnezuur, een lid van de klasse van HDAC-remmers met korte ketenvetzuren, heeft een algemeen erkend vermogen om de BBB te passeren. HDAC-remmers worden ook bestudeerd bij de ziekte van Huntington. Panobinostat kan de bloed-hersenbarrière passeren en de genexpressie bij knaagdieren beïnvloeden.

Bij combinatie van bestraling met systemische middelen wordt algemeen aangenomen dat er een hoge concentratie geneesmiddel aanwezig is op of net voor het tijdstip van bestraling. Het doel is om panobinostat te gebruiken als radiosensibilisator, niet als een enkel systemisch middel. De onderzoekers zullen oraal panobinostat 3 keer per week gedurende 2 weken toedienen. Dit is een open-label fase I klinische studie met twee armen, die enkelvoudige en gefractioneerde bestralingstherapie vertegenwoordigt (Figuur 4.1). Binnen elke arm is de stralingsdosis vooraf bepaald en niet verhoogd. Panobinostat zal gedurende 2 weken 3 keer per week oraal worden toegediend. Panobinostat zal in elke arm onafhankelijk van elkaar worden verhoogd. Er is geen intra-patiënt dosisescalatie.

Recidiverende gliomen (arm A) zullen worden behandeld volgens het Jefferson-protocol voor herbestraling, 10 fracties elk van 3,5 Gy toegediend gedurende 2 weken. Panobinostat zal gedurende 2 weken driemaal per week oraal worden toegediend, te beginnen op de dag van de 1e bestralingsfractie. Hoogwaardige meningeomen (arm A) zullen worden behandeld met 6 weken/30 fracties gefractioneerde bestralingstherapie, tot een totale dosis tussen 54 Gy en 60 Gy in fracties van 1,8 Gy of 2 Gy. Panobinostat zal gedurende 2 weken driemaal per week oraal worden toegediend, te beginnen op de dag van de 1e bestralingsfractie.

Grote hersenmetastasen (arm B) worden behandeld met een enkele fractie radiochirurgie. Panobinostat wordt gedurende 2 weken driemaal per week oraal toegediend, te beginnen op de dag van bestraling. De radiochirurgie kan worden geleverd door LINAC, gamma-knife, cyber-knife of tomotherapietechnologie.

Stralingsbehandeling: definitie van doelvolumes:

Recidiverende gliomen (arm A) Als progressie wordt gediagnosticeerd met de ontwikkeling van een nieuwe aankleurende tumor: het bruto tumorvolume (GTV) wordt bepaald door de nieuwe contrastversterkte T1-afwijking op de postoperatieve MRI-scan. Dit omvat over het algemeen de marges van de chirurgische holte van de meest recente chirurgische ingreep. Als progressie wordt gediagnosticeerd met de ontwikkeling van een nieuwe niet-aangroeiende tumor: volumes zullen worden bepaald door zorgvuldige vergelijking van nieuwe en eerdere MRI-scans in overleg met een neuro-radioloog. Dit omvat over het algemeen de marges van de chirurgische holte van de meest recente chirurgische ingreep.

De GTV wordt dan uitgebreid met een extra marge van 5,0 mm om de PTV te creëren. Deze marge van 5 mm kan worden verkleind of geëlimineerd rond natuurlijke barrières voor tumorgroei, zoals de schedel, ventrikels, falx, enz. De minimale dosis voor de PTV is 95% van de voorgeschreven dosis (35Gy). De maximale dosis voor de PTV is 110%. Elke bundelopstelling en set van energieën die aan deze criteria voldoet, is toegestaan.

Hooggradige meningeomen (arm A) Doelvolumes zullen worden gebaseerd op postoperatief verbeterde MRI (tenzij alleen biopsie is uitgevoerd). Preoperatieve beeldvorming kan worden gebruikt voor correlatie en verbeterde identificatie. Het bruto tumorvolume (GTV) zal worden bepaald door het tumorbed op de postoperatieve verbeterde MRI en moet eventuele resterende nodulaire aangroei omvatten. Hersenoedeem hoeft niet specifiek in de GTV te worden opgenomen. De "dural-staart" kan al dan niet worden opgenomen, afhankelijk van de voorkeur van de arts. Het klinische doelvolume (CTV) is de GTV plus een marge tussen 1,0 cm en 2,0 cm, afhankelijk van de voorkeur van de arts. De CTV-marge kan worden verkleind tot 0,5 cm rond natuurlijke barrières voor tumorgroei, zoals de schedel. Het planningsdoelvolume (PTV) is een extra marge van 3,0 tot 5,0 mm, afhankelijk van de lokalisatiemethode en reproduceerbaarheid. PTV-marges zijn verantwoordelijk voor variaties in opstelling en reproduceerbaarheid. De CTV/PTV-marges kunnen naar goeddunken van de behandelend arts worden aangepast om de oogzenuw/chiasma of andere kritieke structuur te sparen.

De minimale dosis voor de PTV is 95% van de voorgeschreven dosis (35Gy). De maximale dosis voor de PTV is 110%. Elke bundelopstelling en set van energieën die aan deze criteria voldoet, is toegestaan.

Grote hersenmetastasen (arm B) Doses radiochirurgie met een enkele fractie zullen in overeenstemming zijn met de voorschriften van RTOG-onderzoek radiochirurgie 90-058. Metastasen groter dan 2 cm maar gelijk aan of kleiner dan 3 cm worden behandeld met 18•0 Gy; en uitzaaiingen groter dan 3 cm en kleiner dan of gelijk aan 4 cm worden behandeld met een voorgeschreven dosis van 15,0 Gy. Bestralingstherapie moet worden gepland in overeenstemming met standaard radiochirurgische principes, d.w.z. voorgeschreven tot de 50% isodose-lijn voor gamma-knife en 90% isosurface voor op LINAC gebaseerde systemen.

6.3 Technische aspecten van bestralingstherapie Gefractioneerde behandeling is zeer conforme externe bestralingstherapie (EBRT) die wordt toegediend met ofwel gamma-knife, tomotherapie, cyberknife of megavoltage LINAC bestralingstherapiemachines met een energie ≥ 6 MV. Elke standaard techniek van dosisplanning inclusief conforme dynamische bogen, 3D-CRT of IMRT kan worden gebruikt.

Voor enkelvoudige fractiebehandelingen kan cyber-knife, LINAC, tomotherapie of op gamma-knife gebaseerde radiochirurgie worden gebruikt.

Normale weefselbeperkingen Arm A, recidiverend glioom De hersenstam: niet meer dan 1 cm3 mag meer dan 30Gy ontvangen; chiasma opticum en oogzenuwen mogen niet meer dan 25Gy ontvangen, tenzij opgenomen in het doelvolume.

Arm A, Hoogwaardige meningeoom Lenzen 7Gy, Retinae 50Gy, Oogzenuwen 55Gy, Optisch Chiasma 56Gy, Hersenstam 60Gy Arm B, Enkele fractie Hersenstam niet meer dan 1cm3 zou meer dan 10Gy moeten ontvangen; optisch chiasma en oogzenuwen niet meer dan 8 Gy;

In het geval dat een orgaan dat risico loopt (OAR) zich in de onmiddellijke nabijheid van een PTV bevindt, zodat de dosis voor de OAR niet binnen de protocollimieten kan worden beperkt, wordt de uiteindelijke beslissing overgelaten aan de behandelend arts om mogelijke behandelingstoxiciteit af te wegen tegen onderdekking van doelvolume.

Panobinostat voor orale toediening wordt geleverd door Novartis. Medicatie-etiketten voldoen aan de Amerikaanse wettelijke vereisten en worden in het Engels gedrukt. Ze geven geen informatie over de patiënt. De bewaarcondities voor het onderzoeksgeneesmiddel zullen worden beschreven op het medicatielabel en de onderzoekersbrochure, editie #5 19-jun-2009.

Panobinostat moet worden toegediend na ten minste 2 uur vasten, en proefpersonen moeten nog 2 uur vasten. Als de patiënt een of meer doses panobinostat heeft overgeslagen en het is voordat de volgende dosis panobinostat moet worden toegediend, moet de patiënt de make-updosis zo snel mogelijk innemen en vervolgens het protocolschema hervatten. Als de patiënt een of meer doses panobinostat heeft overgeslagen en de patiënt de volgende dosis panobinostat moet krijgen, moet de patiënt het protocolschema hervatten zonder de ontbrekende dosis/doses in te halen. Als de patiënt een of meer doses panobinostat heeft overgeslagen en het geplande tijdstip voor de laatste dosering van panobinostat is verstreken, moet de patiënt stoppen met panobinostat zonder de gemiste dosis/doses in te halen.