Panobinostat e radioterapia stereotassica nel trattamento di pazienti con tumori cerebrali

I tumori cerebrali, sia primari che metastatici, rappresentano una sfida terapeutica. La radioterapia svolge un ruolo importante nella gestione di entrambe le entità. Tuttavia, il controllo locale rimane subottimale in un'ampia percentuale di pazienti. Nel decennio precedente ci sono stati molti progressi per quanto riguarda 1) la precisione nella localizzazione e il targeting delle lesioni cerebrali con radiazioni, 2) l'aumento dell'uso di programmi di ipofrazionamento singolo e 3) la combinazione di radiazioni conformazionali frazionate con agenti mirati. Questo studio utilizza un nuovo approccio: la combinazione di un inibitore dell'HDAC (Panobinostat) con la radiochirurgia stereotassica. La combinazione unisce i vantaggi della radiazione ad altissima precisione con un potente agente mirato, promettendo una maggiore efficacia con una tossicità minima. Gli investigatori esamineranno la combinazione in tre contesti, in tutti i quali l'attuale standard di cura è subottimale:

1. Glioma ricorrente
2. Meningioma di alto grado
3. Grandi metastasi cerebrali da neoplasie solide

Gli inibitori dell'istone deacetilasi (HDAC), incluso Panobinostat, radiosensibilizzano le cellule tumorali sia in vitro che in vivo. Gli inibitori dell'HDAC modificano l'espressione di circa l'8% del trascrittoma83. In particolare, è stato dimostrato che riducono l'espressione dell'enzima di riparazione del DNA rad51, forse spiegando le loro proprietà di radiosensibilizzazione. Si pensa che Panobinostat radiosensibilizzi attraverso un meccanismo epigenetico. Poiché il bersaglio degli inibitori dell'HDAC include molte proteine ​​oltre agli istoni, molti preferiscono il nome di "inibitori della deacetilasi" (DAC).

Ci sono diverse linee di evidenza che suggeriscono che gli inibitori dell'HDAC attraversino il BBB. L'acido valproico anticonvulsivante, un membro della classe degli acidi grassi a catena corta degli inibitori dell'HDAC, ha una ben nota capacità di attraversare la BEE. Gli inibitori dell'HDAC sono in fase di studio anche nella malattia di Huntington. Panobinostat è in grado di attraversare la barriera emato-encefalica e influenzare l'espressione genica nei roditori.

Quando si combina la radioterapia con agenti sistemici è generalmente considerato importante che ci sia un'alta concentrazione di farmaco presente al momento dell'irradiazione, o subito prima. L'obiettivo è utilizzare panobinostat come radiosensibilizzante, non come singolo agente sistemico. Gli investigatori somministreranno panobinostat orale 3 volte alla settimana per 2 settimane. Si tratta di uno studio clinico di fase I in aperto con due bracci, che rappresenta la radioterapia singola e frazionata (Figura 4.1). All'interno di ciascun braccio la dose di radiazioni è predeterminata e non aumentata. Panobinostat verrà somministrato per via orale 3 volte a settimana per 2 settimane. Panobinostat verrà aumentato di dose in modo indipendente in ciascun braccio. Non c'è aumento della dose intra-paziente.

I gliomi ricorrenti (braccio A) saranno trattati secondo il protocollo Jefferson per la re-irradiazione, 10 frazioni ciascuna di 3,5 Gy erogate in 2 settimane. Panobinostat verrà somministrato per via orale tre volte alla settimana per 2 settimane, a partire dal giorno della prima frazione di radiazione. I meningiomi di alto grado (braccio A) saranno trattati con 6 settimane/30 frazioni di radioterapia frazionata, fino a una dose totale compresa tra 54 Gy e 60 Gy in frazioni di 1,8 Gy o 2 Gy. Panobinostat verrà somministrato per via orale tre volte alla settimana per 2 settimane, a partire dal giorno della prima frazione di radiazione.

Le grandi metastasi cerebrali (braccio B) saranno trattate con una singola frazione di radiochirurgia. Panobinostat verrà somministrato per via orale tre volte a settimana per 2 settimane, a partire dal giorno della radiazione. La radiochirurgia può essere eseguita mediante tecnologia LINAC, gamma-knife, cyber-knife o tomoterapia.

Radioterapia: definizione dei volumi target:

Gliomi ricorrenti (Braccio A) Se la progressione viene diagnosticata con lo sviluppo di un nuovo tumore potenziante: il volume tumorale lordo (GTV) sarà definito dalla nuova anomalia T1 con mezzo di contrasto sulla scansione MRI post-operatoria. Ciò includerà generalmente i margini della cavità chirurgica della procedura chirurgica più recente. Se la progressione viene diagnosticata con lo sviluppo di un nuovo tumore non potenziante: i volumi saranno definiti attraverso un attento confronto tra scansioni MRI nuove e precedenti in consultazione con un neuro-radiologo. Ciò includerà generalmente i margini della cavità chirurgica della procedura chirurgica più recente.

Il GTV verrà quindi ampliato di un ulteriore margine di 5,0 mm per creare il PTV. Questo margine di 5 mm può essere ridotto o eliminato intorno alle barriere naturali alla crescita tumorale come il cranio, i ventricoli, la falce, ecc. e anche per consentire il risparmio del nervo ottico/chiasma o di altre strutture critiche a discrezione del medico curante. La dose minima per il PTV sarà il 95% della dose prescritta (35Gy). La dose massima al PTV sarà del 110%. È consentita qualsiasi disposizione dei raggi e insieme di energie che soddisfi questi criteri.

Meningiomi di alto grado (braccio A) I volumi target si baseranno sulla risonanza magnetica postoperatoria (a meno che non sia stata eseguita solo la biopsia). L'imaging preoperatorio può essere utilizzato per la correlazione e una migliore identificazione. Il volume tumorale lordo (GTV) sarà definito dal letto tumorale sulla risonanza magnetica potenziata postoperatoria e deve includere qualsiasi enhancement nodulare residuo. L'edema cerebrale non deve essere specificamente incluso nel GTV. La "coda durale" può o meno essere inclusa a seconda delle preferenze del medico. Il volume target clinico (CTV) sarà il GTV più un margine compreso tra 1,0 cm e 2,0 cm in base alle preferenze del medico. Il margine CTV può essere ridotto a 0,5 cm attorno alle barriere naturali alla crescita tumorale come il cranio. Il volume target di pianificazione (PTV) è un margine aggiuntivo compreso tra 3,0 e 5,0 mm, a seconda del metodo di localizzazione e della riproducibilità. I margini PTV tengono conto delle variazioni di configurazione e riproducibilità. I margini CTV/PTV possono essere modificati per consentire il risparmio del nervo ottico/chiasma o di altre strutture critiche a discrezione del medico curante.

La dose minima per il PTV sarà il 95% della dose prescritta (35Gy). La dose massima al PTV sarà del 110%. È consentita qualsiasi disposizione dei raggi e insieme di energie che soddisfi questi criteri.

Grandi metastasi cerebrali (braccio B) Le dosi di radiochirurgia a frazione singola saranno conformi alle prescrizioni dello studio di radiochirurgia RTOG 90-058. Le metastasi superiori a 2 cm ma uguali o inferiori a 3 cm saranno trattate con 18•0 Gy; e le metastasi superiori a 3 cm e inferiori o uguali a 4 cm saranno trattate con una dose prescritta di 15,0 Gy. La radioterapia deve essere pianificata secondo i principi radiochirurgici standard, vale a dire prescritta alla linea di isodose al 50% per gamma-knife e al 90% di isosuperficie per i sistemi basati su LINAC.

6.3 Aspetti tecnici della radioterapia Il trattamento frazionato consisterà in una radioterapia a fascio esterno altamente conforme (EBRT) erogata con gamma-knife, tomoterapia, cyberknife o macchine per radioterapia LINAC a megavoltaggio di energia ≥ 6 MV. È possibile utilizzare qualsiasi tecnica standard di pianificazione della dose, compresi archi dinamici conformi, 3D-CRT o IMRT.

Per i trattamenti a singola frazione possono essere utilizzati cyber-knife, LINAC, tomoterapia o radiochirurgia basata su gamma-knife.

Vincoli tissutali normali Braccio A, Glioma ricorrente Il tronco encefalico: non più di 1cm3 dovrebbe ricevere più di 30Gy; il chiasma ottico e i nervi ottici non dovrebbero ricevere più di 25 Gy, a meno che non siano inclusi nel volume target.

Braccio A, Meningioma di alto grado Lenti 7Gy, Retina 50Gy, Nervi ottici 55Gy, Chiasma ottico 56Gy, Tronco cerebrale 60Gy Braccio B, Frazione singola Tronco cerebrale non superiore a 1 cm3 dovrebbe ricevere più di 10Gy; chiasma ottico e nervi ottici non più di 8 Gy;

Nel caso in cui un organo a rischio (OAR) si trovi nelle immediate vicinanze di un PTV in modo tale che la dose all'OAR non possa essere limitata entro i limiti del protocollo, la decisione finale è lasciata al medico curante per valutare la potenziale tossicità del trattamento rispetto alla sottocopertura di volume obiettivo.

Il panobinostat per la somministrazione orale sarà fornito da Novartis. Le etichette dei farmaci saranno conformi ai requisiti legali degli Stati Uniti e saranno stampate in inglese. Non forniranno informazioni sul paziente. Le condizioni di conservazione del farmaco oggetto dello studio saranno descritte sull'etichetta del farmaco e sull'opuscolo per lo sperimentatore, edizione n. 5 del 19 giugno 2009.

Panobinostat deve essere somministrato dopo almeno 2 ore di digiuno e i soggetti continueranno il digiuno per altre 2 ore. Se il paziente dimentica una o più dosi di panobinostat ed è prima che sia prevista la dose successiva di panobinostat, il paziente deve assumere la dose di ripristino il prima possibile, quindi riprendere il programma del protocollo. Se il paziente dimentica una o più dosi di panobinostat e il paziente deve ricevere la dose successiva di panobinostat, il paziente deve riprendere la schedula del protocollo senza recuperare la dose/le dosi mancanti. Se il paziente dimentica una o più dosi di panobinostat ed è trascorso l'orario programmato per l'ultima somministrazione di panobinostat, il paziente deve interrompere panobinostat senza recuperare la dose/le dosi mancanti.