Panobinostaatti ja stereotaktinen sädehoito aivokasvaimia sairastavien potilaiden hoidossa

Aivokasvaimet, sekä primaariset että metastaattiset, ovat terapeuttinen haaste. Sädehoidolla on tärkeä rooli molempien kokonaisuuksien hallinnassa. Siitä huolimatta paikallinen kontrolli ei ole optimaalinen suurella osalla potilaista. Kuluneen vuosikymmenen aikana on edistytty paljon 1) aivovaurioiden paikantamisen ja kohdistamisen tarkkuudessa säteilyllä, 2) kerta-/hypofraktiointiaikataulujen käytön lisääntymisessä ja 3) fraktioidun konformaalisen säteilyn yhdistämisessä kohdennettujen aineiden kanssa. Tässä kokeessa hyödynnetään uutta lähestymistapaa - HDAC-estäjän (Panobinostat) yhdistelmää stereotaktisen radiokirurgian kanssa. Yhdistelmä yhdistää äärimmäisen tarkan säteilyn edut tehokkaan kohdennetun aineen kanssa - lupaa parempaa tehoa minimaalisella myrkyllisyydellä. Tutkijat tarkastelevat yhdistelmää kolmessa ympäristössä, joissa kaikissa nykyinen hoitotaso ei ole optimaalinen:

1. Toistuva gliooma
2. Korkealaatuinen meningioma
3. Suuret etäpesäkkeet aivoissa kiinteistä pahanlaatuisista kasvaimista

Histonideasetylaasi (HDAC) -estäjät, mukaan lukien Panobinostat, herkistävät kasvainsoluja säteilylle sekä in vitro että in vivo. HDAC-inhibiittorit muokkaavat noin 8 %:n ekspressiota transkriptomista83. Erityisesti niiden on osoitettu säätelevän DNA-korjausentsyymin rad51 ilmentymistä, mikä mahdollisesti selittää niiden radioherkistysominaisuudet. Panobinostatin uskotaan herkistävän säteilylle epigeneettisen mekanismin kautta. Koska HDAC-estäjien kohde sisältää monia proteiineja histonien lisäksi, monet pitävät parempana nimeä "deasetylaasi-inhibiittorit" (DAC).

On olemassa useita todisteita, jotka viittaavat siihen, että HDAC-estäjät ylittävät BBB:n. Kouristuksia estävällä valproiinihapolla, joka kuuluu HDAC-estäjien lyhytketjuisten rasvahappojen luokkaan, on hyvin tunnustettu kyky ylittää BBB. HDAC-estäjiä tutkitaan myös Huntingtonin taudissa. Panobinostaatti pystyy ylittämään veri-aivoesteen ja vaikuttamaan geenien ilmentymiseen jyrsijöissä.

Kun sädehoitoa yhdistetään systeemisten aineiden kanssa, pidetään yleisesti tärkeänä, että säteilytyshetkellä tai juuri ennen sitä on korkea lääkepitoisuus. Tavoitteena on käyttää panobinostaattia radioherkistäjänä, ei yksittäisenä systeemisenä aineena. Tutkijat antavat oraalista panobinostaattia 3 kertaa viikossa 2 viikon ajan. Tämä on avoin vaihe I kliininen tutkimus kahdella haaralla, jotka edustavat yksittäistä ja fraktioitua sädehoitoa (kuva 4.1). Kummankin käsivarren säteilyannos on ennalta määrätty eikä sitä koroteta. Panobinostaattia annetaan suun kautta 3 kertaa viikossa 2 viikon ajan. Panobinostaatin annosta nostetaan itsenäisesti kummassakin haarassa. Potilaan sisäistä annosta ei nosteta.

Toistuvat glioomit (käsivarsi A) hoidetaan Jefferson-protokollan mukaisesti uudelleensäteilytystä varten, 10 3,5 Gy:n fraktiota toimitetaan 2 viikon aikana. Panobinostaattia annetaan suun kautta kolme kertaa viikossa 2 viikon ajan säteilyn ensimmäisen fraktion päivästä alkaen. Korkealaatuisia meningioomia (käsi A) hoidetaan 6 viikon/30 fraktioidulla sädehoidolla kokonaisannoksella 54 Gy ja 60 Gy joko 1,8 Gy:n tai 2 Gy:n fraktioina. Panobinostaattia annetaan suun kautta kolme kertaa viikossa 2 viikon ajan säteilyn ensimmäisen fraktion päivästä alkaen.

Suuret aivometastaasit (käsivarsi B) hoidetaan yhdellä radiokirurgian fraktiolla. Panobinostaattia annetaan suun kautta kolme kertaa viikossa 2 viikon ajan säteilypäivästä alkaen. Sädekirurgia voidaan toimittaa joko LINAC-, gamma-veitse-, kyberveitsi- tai tomoterapiatekniikalla.

Sädehoito: tavoitevolyymien määrittely:

Toistuvat glioomat (käsi A) Jos eteneminen diagnosoidaan uuden tehostavan kasvaimen kehittymisen myötä: Kasvaimen bruttotilavuus (GTV) määräytyy uuden varjoaineella tehostetun T1-poikkeavuuden perusteella leikkauksen jälkeisessä MRI-skannauksessa. Tämä sisältää yleensä viimeisimmän kirurgisen toimenpiteen kirurgisen ontelon reunat. Jos eteneminen diagnosoidaan uuden ei-pahentuvan kasvaimen kehittyessä: tilavuudet määritellään vertaamalla huolellisesti uusia ja aikaisempia MRI-skannauksia neuvotellen neuroradiologin kanssa. Tämä sisältää yleensä viimeisimmän kirurgisen toimenpiteen kirurgisen ontelon reunat.

GTV:tä laajennetaan sitten 5,0 mm lisämarginaalilla PTV:n luomiseksi. Tätä 5 mm:n marginaalia voidaan pienentää tai se voidaan poistaa tuumorin kasvun luonnollisten esteiden, kuten kallon, kammioiden, falxin jne. ympäriltä, ​​ja mahdollistaa myös näköhermon/chiasmin tai muun kriittisen rakenteen säästämisen hoitavan lääkärin harkinnan mukaan. PTV:n vähimmäisannos on 95 % reseptiannoksesta (35 Gy). PTV:n enimmäisannos on 110 %. Mikä tahansa sädejärjestely ja energiajoukko, joka täyttää nämä kriteerit, on sallittu.

Korkea-asteiset meningioomit (käsi A) Tavoitemäärät perustuvat leikkauksen jälkeiseen tehostettuun MRI:hen (ellei vain biopsiaa ole tehty). Preoperatiivista kuvantamista voidaan käyttää korrelaatioon ja tunnistamisen parantamiseen. Tuumorin bruttotilavuus (GTV) määritellään kasvaimen kerroksen perusteella leikkauksen jälkeisessä tehostetussa MRI:ssä, ja se sisältää kaikki jäljellä olevat nodulaariset vahvistukset. Aivoturvotusta ei tule erityisesti sisällyttää GTV:hen. "Dural häntä" voidaan sisällyttää tai ei, riippuen lääkärin mieltymyksistä. Kliininen tavoitetilavuus (CTV) on GTV plus marginaali 1,0–2,0 cm lääkärin mieltymyksen mukaan. CTV-marginaali voidaan pienentää 0,5 cm:iin kasvaimen kasvun luonnollisten esteiden, kuten kallon, ympärillä. Suunnittelutavoitetilavuus (PTV) on 3,0 - 5,0 mm lisämarginaali lokalisointimenetelmästä ja toistettavuudesta riippuen. PTV-marginaalit ottavat huomioon asennuksen ja toistettavuuden vaihtelut. CTV/PTV-marginaalit voidaan muuttaa siten, että silmähermoa/kiasmia tai muuta kriittistä rakennetta voidaan säästää hoitavan lääkärin harkinnan mukaan.

PTV:n vähimmäisannos on 95 % reseptiannoksesta (35 Gy). PTV:n enimmäisannos on 110 %. Mikä tahansa sädejärjestely ja energiajoukko, joka täyttää nämä kriteerit, on sallittu.

Suuret aivometastaasit (käsivarsi B) Yksittäisen fraktion radiokirurgiaannokset ovat RTOG-radiokirurgiatutkimuksen 90-058 ohjeiden mukaisia. Metastaasit, jotka ovat suurempia kuin 2 cm, mutta yhtä suuret tai pienemmät kuin 3 cm, käsitellään 18•0 Gy:llä; ja metastaasit, jotka ovat suurempia kuin 3 cm ja alle 4 cm, hoidetaan 15,0 Gy:n reseptiannoksella. Sädehoito tulee suunnitella standardien radiokirurgisten periaatteiden mukaisesti, eli määrätty 50 % isodoosilinjalle gamma-veitselle ja 90 % isopinnalle LINAC-pohjaisille järjestelmille.

6.3 Sädehoidon tekniset näkökohdat Fraktioitu hoito on erittäin mukautuvaa ulkoista sädehoitoa (EBRT), joka toimitetaan joko gammaveitsellä, tomoterapialla, kyberveitsellä tai megajännite LINAC-sädehoitolaitteilla, joiden energia on ≥ 6 MV. Mitä tahansa tavanomaista annossuunnittelutekniikkaa, mukaan lukien konformaaliset dynaamiset kaarit, 3D-CRT tai IMRT, voidaan käyttää.

Yksifraktiohoidoissa voidaan käyttää kyberveitsi-, LINAC-, tomoterapia- tai gammaveitsipohjaista radiokirurgiaa.

Normaalit kudosrajoitukset Käsivarsi A, Toistuva gliooma Aivorunko: enintään 1 cm3 saa saada enemmän kuin 30 Gy; optinen kiasmi ja näköhermot eivät saa saada enempää kuin 25 Gy, elleivät ne sisälly tavoitetilavuuteen.

Käsivarsi A, korkealaatuiset meningiomalinssit 7Gy, verkkokalvo 50Gy, näköhermot 55Gy, optinen chiasm 56Gy, aivorunko 60Gy käsivarsi B, yksiosainen aivorunko enintään 1 cm3 saa yli 10Gy; optinen kiasmi ja näköhermot enintään 8 Gy;

Jos riskielin (OAR) on PTV:n välittömässä läheisyydessä, niin että OAR:n annosta ei voida rajoittaa protokollan rajoissa, lopullinen päätös jätetään hoitavan lääkärin tehtäväksi arvioida mahdollisen hoidon toksisuuden suhteessa alikattoon. tavoitemäärästä.

Novartis toimittaa panobinostaatin suun kautta annettavaksi. Lääketarrat ovat Yhdysvaltain lakisääteisten vaatimusten mukaisia, ja ne painetaan englanniksi. He eivät anna tietoja potilaasta. Tutkimuslääkkeen säilytysolosuhteet kuvataan lääkkeen etiketissä ja tutkijan esitteessä, painos #5 19.6.2009.

Panobinostaatti tulee antaa vähintään 2 tunnin paaston jälkeen, ja koehenkilöt jatkavat paastoa vielä 2 tuntia. Jos potilas unohtaa yhden tai useamman panobinostaattiannoksen ja se on ennen seuraavan panobinostaattiannoksen erääntymistä, potilaan tulee ottaa täydentävä annos aikaisintaan ja jatkaa sitten protokollan aikataulua. Jos potilas jättää väliin yhden tai useamman panobinostaattiannoksen ja potilaan on määrä ottaa seuraava panobinostaattiannos, potilaan tulee jatkaa protokollan mukaista aikataulua korvaamatta puuttuvaa annosta/annoksia. Jos potilas unohtaa yhden tai useamman panobinostaattiannoksen ja panobinostaatin suunniteltu viimeinen annosteluaika on ohi, potilaan tulee lopettaa panobinostaatin käyttö korvaamatta puuttuvaa annosta/annoksia.